À partir de l’entrée PDB 5dk3
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| Anticorps monoclonal | |
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| Taper | Anticorps entier |
| La source | Humanisé (de souris) |
| Cibler | PD-1 |
| Donnée clinique | |
| Appellations commerciales | Keytruda |
| Autres noms | MK-3475, lambrolizumab |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a614048 |
| Données de licence |
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| Grossesse Catégorie |
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| Itinéraires de administration |
Intraveineux |
| Classe de drogue | Agents antinéoplasiques |
| Code ATC |
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| Statut légal | |
| Statut légal |
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| Identifiants | |
| Numero CAS |
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| DrugBank |
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| ChemSpider |
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| UNII |
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| KEGG |
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| ChEMBL |
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| Carte Info ECHA | 100.234.370 
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| Données chimiques et physiques | |
| Formule | C6534H10004N1716O2036S46 |
| Masse molaire | 1466480,64 g · mol−1 |
Pembrolizumab, vendu sous la marque Keytruda, est un anticorps humanisé utilisé en immunothérapie anticancéreuse. Cet anticorps peut être utilisé pour traiter le mélanome, le cancer du poumon, le cancer de la tête et du cou, le lymphome de Hodgkin et le cancer de l’estomac. Cet anticorps est administré par injection lente dans une veine.
Les effets secondaires courants du pembrolizumab comprennent la fatigue, les douleurs musculo-squelettiques, la diminution de l’appétit, les démangeaisons cutanées (prurit), la diarrhée, les nausées, les éruptions cutanées, la fièvre (pyrexie), la toux, les difficultés respiratoires (dyspnée), la constipation, les douleurs et les douleurs abdominales. Le pembrolizumab est un anticorps isotype IgG4 qui bloque un mécanisme de protection des cellules cancéreuses et permet ainsi au système immunitaire de les détruire. Le pembrolizumab cible le récepteur programmé de la protéine de mort cellulaire 1 (PD-1) des lymphocytes. Il agit en ciblant la voie cellulaire des protéines présentes sur les cellules immunitaires du corps et certaines cellules cancéreuses, connues sous le nom de PD-1 / PD-L1.
Le pembrolizumab a été approuvé pour un usage médical aux États-Unis en 2014. En 2017, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis l’a approuvé pour toute tumeur solide non résécable ou métastatique avec certaines anomalies génétiques (déficit de réparation des mésappariements ou instabilité des microsatellites). Le pembrolizumab figure sur la liste des médicaments essentiels de l’Organisation mondiale de la santé.
Utilisations médicales
Depuis 2019, le pembrolizumab est utilisé par perfusion intraveineuse pour traiter le mélanome inopérable ou métastatique, le cancer du poumon non à petites cellules métastatique (CPNPC) dans certaines situations, comme traitement de première intention du cancer de la vessie métastatique chez les patients qui ne peuvent pas recevoir de cisplatine. à base de chimiothérapie et présentent des niveaux élevés de PD-L1, comme traitement de deuxième intention du carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC), après une chimiothérapie à base de platine, pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints de lymphome de Hodgkin classique réfractaire (LCH) et carcinome épidermoïde oesophagien récidivant localement avancé ou métastatique.
Pour le CPNPC, le pembrolizumab est un traitement de première intention si le cancer surexprime PD-L1, un ligand du récepteur PD-1, et que le cancer ne présente aucune mutation dans l’EGFR ou dans l’ALK; si une chimiothérapie a déjà été administrée, le pembrolizumab peut être utilisé en deuxième intention, mais si le cancer présente des mutations EGFR ou ALK, des agents ciblant ces mutations doivent être utilisés en premier. L’évaluation de l’expression de PD-L1 doit être effectuée avec un diagnostic compagnon validé et approuvé.
En 2017, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé le pembrolizumab pour toute tumeur solide non résécable ou métastatique présentant certaines anomalies génétiques (déficit de réparation des mésappariements ou instabilité des microsatellites). C’était la première fois que la FDA approuvait un médicament anticancéreux basé sur la génétique de la tumeur plutôt que sur le type de tissu ou le site de la tumeur; par conséquent, le pembrolizumab est un médicament dit agnostique des tissus.
Dans l’Union européenne, le pembrolizumab est indiqué pour:
- le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez l’adulte en monothérapie.
- le traitement adjuvant des adultes atteints de mélanome de stade III et d’atteinte ganglionnaire lymphatique ayant subi une résection complète en monothérapie.
- le traitement de première intention du carcinome pulmonaire métastatique non à petites cellules (CPNPC) chez les adultes dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de proportion de tumeur ≥ 50% (TPS) sans mutations tumorales positives pour l’EGFR ou l’ALK en monothérapie.
- le traitement de première intention du CPNPC métastatique non épidermoïde chez les adultes dont les tumeurs ne présentent pas de mutations positives pour l’EGFR ou l’ALK en association avec une chimiothérapie au pémétrexed et au platine.
- le traitement de première intention du CPNPC épidermoïde métastatique chez l’adulte en association avec le carboplatine et le paclitaxel ou le nab-paclitaxel.
- le traitement du CPNPC localement avancé ou métastatique chez les adultes dont les tumeurs expriment la PD-L1 avec un TPS ≥ 1% et qui ont déjà reçu au moins une chimiothérapie. Les personnes atteintes de mutations tumorales positives pour l’EGFR ou l’ALK doivent également avoir reçu un traitement ciblé avant de recevoir Keytruda en monothérapie.
- le traitement des adultes atteints d’un lymphome hodgkinien classique (cHL) récidivant ou réfractaire qui ont échoué à la greffe de cellules souches autologues (ASCT) et au brentuximab vedotin (BV), ou qui ne sont pas admissibles à la transplantation et qui ont échoué à la BV en monothérapie.
- le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique chez les adultes ayant déjà reçu une chimiothérapie à base de platine en monothérapie.
- le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique chez les adultes non éligibles à une chimiothérapie contenant du cisplatine et dont les tumeurs expriment PD L1 avec un score positif combiné (CPS) ≥ 10 en monothérapie.
- le traitement de première intention du carcinome malpighien métastatique ou non résécable de la tête et du cou (HNSCC) chez les adultes dont les tumeurs expriment PD-L1 avec une CPS ≥ 1 en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie au platine et au 5-fluorouracile (5-FU).
- le traitement du HNSCC récurrent ou métastatique chez les adultes dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un TPS ≥ 50% et évoluant sur ou après une chimiothérapie au platine en monothérapie.
- le traitement de première intention du carcinome rénal avancé (CCR) chez l’adulte en association avec l’axitinib.
En juin 2020, la FDA a approuvé une nouvelle indication pour le pembrolizumab en tant que traitement de première ligne pour les personnes atteintes d’un cancer colorectal non résécable ou métastatique à forte instabilité microsatellitaire (MSI-H) ou déficient en réparation des mésappariements (dMMR). L’approbation marque la première immunothérapie approuvée pour cette population aux États-Unis en tant que traitement de première intention et qui est administrée à des personnes sans également administrer de chimiothérapie.
En mars 2021, la FDA a approuvé le pembrolizumab en association avec une chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine pour traiter un carcinome œsophagien ou gastro-œsophagien (GEJ) métastatique ou localement avancé (tumeurs dont l’épicentre 1 à 5 centimètres au-dessus de la jonction gastro-œsophagienne) chez les personnes non candidates résection chirurgicale ou chimioradiothérapie définitive.
Contre-indications
Si une personne prend des corticostéroïdes ou des immunosuppresseurs, ces médicaments doivent être arrêtés avant de commencer le pembrolizumab car ils peuvent interférer avec le pembrolizumab; ils peuvent être utilisés après que le pembrolizumab a commencé à traiter les effets indésirables d’origine immunologique.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception lorsqu’elles prennent du pembrolizumab; il ne doit pas être administré aux femmes enceintes car des études animales ont montré qu’il peut réduire la tolérance du fœtus, augmentant le risque de fausse couche. On ne sait pas si le pembrolizumab est présent dans le lait maternel.
En 2017, le médicament n’avait pas été testé chez les personnes atteintes d’infections actives (y compris toute infection par le VIH, l’hépatite B ou l’hépatite C), une maladie rénale ou hépatique, des métastases actives du SNC, une maladie auto-immune systémique active, une maladie pulmonaire interstitielle, une pneumonie antérieure et les personnes ayant des antécédents de réaction sévère à un autre anticorps monoclonal.
Effets indésirables
Des personnes ont eu des réactions sévères liées à la perfusion au pembrolizumab. Il y a également eu des effets indésirables graves liés au système immunitaire, notamment une inflammation pulmonaire (y compris des cas mortels) et une inflammation des organes endocriniens qui ont provoqué une inflammation de l’hypophyse, de la thyroïde (provoquant à la fois une hypothyroïdie et une hyperthyroïdie chez différentes personnes) et une pancréatite à l’origine de type 1 diabète et acidocétose diabétique; certaines personnes ont dû suivre un traitement hormonal à vie (par exemple, insulinothérapie ou hormones thyroïdiennes). Les gens ont également eu une inflammation du côlon, une inflammation du foie, une inflammation des reins due au médicament.
Les effets indésirables fréquents ont été la fatigue (24%), les éruptions cutanées (19%), les démangeaisons (prurit) (17%), la diarrhée (12%), les nausées (11%) et les douleurs articulaires (arthralgie) (10%).
Parmi les autres effets indésirables survenus chez 1% à 10% des personnes prenant du pembrolizumab, mentionnons: anémie, perte d’appétit, maux de tête, étourdissements, distorsion du goût, sécheresse oculaire, hypertension artérielle, douleurs abdominales, constipation, sécheresse de la bouche, peau sévère. réactions, vitiligo, divers types d’acné, peau sèche, eczéma, douleurs musculaires, douleurs dans un membre, arthrite, faiblesse, œdème, fièvre, frissons, myasthénie grave et symptômes pseudo-grippaux.
Mécanisme d’action
Le pembrolizumab est un anticorps thérapeutique qui se lie et bloque le PD-1 localisé sur les lymphocytes. Ce récepteur est généralement responsable d’empêcher le système immunitaire d’attaquer les propres tissus de l’organisme; c’est un soi-disant point de contrôle immunitaire. Normalement, le récepteur PD-1 sur les lymphocytes T activés se lie aux ligands PD-L1 ou PD-L2 sur d’autres cellules, désactivant une réponse immunitaire potentielle médiée par les lymphocytes T contre les cellules normales du corps. De nombreux cancers produisent des protéines telles que PD-L1 qui se lient à PD-1, bloquant ainsi la capacité du corps à tuer le cancer par lui-même. L’inhibition du PD-1 sur les lymphocytes l’empêche de se lier à des ligands qui désactivent une réponse immunitaire, permettant au système immunitaire de cibler et de détruire les cellules cancéreuses; ce même mécanisme permet également au système immunitaire d’attaquer le corps lui-même, et les inhibiteurs de point de contrôle comme le pembrolizumab ont en conséquence des effets secondaires de dysfonctionnement immunitaire.
Les tumeurs qui ont des mutations qui entraînent une réparation altérée des mésappariements d’ADN, ce qui entraîne souvent une instabilité des microsatellites, ont tendance à générer de nombreuses protéines mutées qui pourraient servir d’antigènes tumoraux; le pembrolizumab semble faciliter la clairance d’une telle tumeur par le système immunitaire, en empêchant le système d’autocontrôle de bloquer la clairance.
Pharmacologie
Le pembrolizumab étant éliminé de la circulation par catabolisme non spécifique, aucune interaction médicamenteuse métabolique n’est attendue et aucune étude n’a été réalisée sur les voies d’élimination. La clairance systémique [rate] est d’environ 0,2 L / jour et la demi-vie terminale est d’environ 25 jours.
Chimie et fabrication
Le pembrolizumab est une immunoglobuline G4, avec une région variable contre le récepteur PD-1 humain, un monoclonal de souris humanisé [228-L-proline(H10-S>P)]disulfure de chaîne lourde γ4 (134-218 ′) et dimère de chaîne légère κ monoclonale de souris humanisé (226-226: 229-229) -bisdisulfure.
Il est fabriqué de manière recombinante dans des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO).
Le prix du pembrolizumab était de 150000 $ par an lors de son lancement (fin 2014).
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