Qui est Alfred L. Goldberg ?

Alfred « Fred » Goldberg, Ph.D., (né en 1942) est un biologiste cellulaire-biochimiste américain et professeur à l’Université Harvard. Ses découvertes majeures ont concerné les mécanismes et l’importance physiologique de la dégradation des protéines dans les cellules. La démonstration de son laboratoire que toutes les cellules contiennent une voie d’élimination sélective des protéines mal repliées, ses découvertes sur le rôle des protéasomes dans ce processus et des systèmes enzymatiques catalysant la dégradation des protéines chez les bactéries, son élucidation des mécanismes de l’atrophie musculaire et de la rôle des protéasomes dans la présentation des antigènes au système immunitaire, et son introduction des inhibiteurs du protéasome sont maintenant largement utilisés comme outils de recherche et dans le traitement des cancers du sang.

Carrière de recherche du Dr Alfred Goldberg

Dans les années 1960, lorsque Goldberg a commencé sa carrière de chercheur, il y avait extrêmement peu d’intérêt pour la dégradation des protéines. Cependant, en tant qu’étudiant diplômé, Goldberg a montré que la perte de masse musculaire lors de la dénervation ou du jeûne se produisait principalement par l’accélération de la dégradation des protéines. En tant que professeur adjoint, il a décidé de se concentrer sur ce domaine négligé, et ses premières études sur E. coli et les réticulocytes ont d’abord démontré que les cellules dégradent rapidement les protéines mal repliées lors de mutations et d’erreurs dans la synthèse des protéines. Ces études ont défini pour la première fois de nombreuses caractéristiques clés de la dégradation des protéines intracellulaires, en particulier son rôle dans le contrôle de la qualité des protéines en éliminant les protéines sujettes à l’agrégation et son besoin en énergie métabolique (ATP).

A cette époque, le lysosome était considéré comme le seul site de dégradation des protéines dans les cellules. Cependant, en 1977, son laboratoire a démontré que la dégradation rapide des protéines mal repliées dans les réticulocytes est catalysée par un système ATP-dépendant non lysosomal, maintenant appelé le système Ubiquitine Proteasome. Les études séminales de Hershko, Ciechanover et Irwin Rose sur ces préparations ont découvert le rôle de l’ubiquitination dans le marquage de ces protéines pour la dégradation. Simultanément, Goldberg et ses collègues ont découvert que la dégradation des protéines dans les bactéries, qui manquent d’ubiquitine, et les mitochondries implique un nouveau type d’enzyme, les complexes de protéase hydrolysant l’ATP (protéase Lon/La, ClpAP, HslUV). Ils ont ensuite décrit leurs nouveaux mécanismes et leur induction dans des états de stress.
En 1987, son laboratoire et celui de Rechsteiner ont décrit le complexe protéolytique ATP-dépendant beaucoup plus grand qui dégrade les protéines ubiquitinées dans les réticulocytes. Il l’a nommé le protéasome 26S pour le distinguer de la particule plus petite, qu’il a nommée le protéasome 20S, et dont ils ont montré plus tard qu’il comprend l’activité protéolytique du complexe 26S. Leurs études ultérieures ont défini bon nombre des nouvelles caractéristiques biochimiques du protéasome, en particulier son mécanisme dépendant de l’ATP, ses produits peptidiques et ses fonctions cellulaires. Leurs recherches récentes ont montré que les taux de dégradation cellulaire sont contrôlés en partie par la régulation de l’activité du protéasome 26S, notamment par les protéines kinases.

Le développement par son laboratoire d’inhibiteurs du protéasome qui bloquent la dégradation dans les cellules a eu un impact scientifique et médical majeur. En collaboration avec une petite société de biotechnologie (Myogenics/Proscript), qu’il a fondée, ils ont introduit en 1994 l’inhibiteur, MG132, qui a été utilisé dans plusieurs milliers de publications et a permis des avancées majeures dans les connaissances sur l’importance de la dégradation des protéines. En introduisant ces inhibiteurs, ils ont montré que le protéasome est le site principal de dégradation des protéines dans les cellules normales, qu’il est essentiel à l’activation des réponses inflammatoires et qu’il est la source de la plupart des peptides antigéniques présentés sur les molécules de surface du CMH de classe 1, ce qui est essentiel dans le système immunitaire. défense contre les virus et le cancer. Sa longue collaboration avec Ken Rock a élucidé ce processus, identifié les propriétés uniques des protéasomes dans les tissus immunitaires et défini les rôles des peptidases cellulaires (en particulier ERAP1) dans le traitement ultérieur des produits de protéasome afin qu’ils s’intègrent dans les molécules du CMH de classe 1. Plus important encore, les efforts de Goldberg ont initié le développement par la société de l’inhibiteur du protéasome Bortezomib/Velcade, qui est utilisé dans le monde entier pour traiter le cancer hématologique courant, le myélome multiple. Plus de 600 000 patients ont maintenant été traités avec des inhibiteurs du protéasome, qui ont prolongé leur durée de vie et amélioré leur qualité de vie.

Un autre domaine où le laboratoire Goldberg a apporté des contributions majeures concerne les mécanismes cellulaires de l’atrophie musculaire. Son laboratoire a d’abord identifié les facteurs qui suppriment la dégradation des protéines musculaires (p. ex., l’insuline) ou l’augmentent (p. ) . Ils ont également identifié le facteur de transcription critique déclenchant ce programme d’atrophie (FoxO3) et élucidé les mécanismes qui désassemblent l’appareil contractile des muscles lors de l’atrophie.

Éducation et carrière du Dr Alfred Goldberg

Goldberg est né en 1942 à Providence, RI et est diplômé du Harvard College en 1963 avec Magna Cum Laude en sciences biochimiques (où il a fait ses recherches avec distinction dans le laboratoire de James Watson). Il a ensuite passé un an en tant que Churchill Scholar à l’Université de Cambridge, où il a étudié la physiologie, avant de devenir étudiant en médecine à Harvard. Après deux ans, il a été transféré à la Harvard Graduate School et en 1968 a obtenu son doctorat en physiologie pour des études dans le laboratoire de HM Goodman. Il a ensuite rejoint le corps professoral de la Harvard Medical School et est devenu professeur titulaire de physiologie en 1977 et depuis 1993 professeur de biologie cellulaire. Il a également été professeur invité à l’Université de Californie (Berkeley) (1976), à l’Institut Pasteur (Paris) (1995) et à l’Université de Cambridge (St. Johns College) (2012).

Honneurs professionnels du Dr Alfred Goldberg

• Membre de l’Académie américaine des arts et des sciences (2005)
• Membre de l’Académie nationale de médecine (2009)
• Membre de l’Académie nationale des sciences (2015)
• Membre de l’American Physiological Society (2015)
• D.Sc. honoraire. Diplôme Watson School of Biology (Laboratoire de Cold Spring Harbor) (2009)
• D.Sc. honoraire. Diplôme de l’Université de Maastricht (Pays-Bas) (2011)
• D.Sc. honoraire. Diplôme Université de Barcelone (Espagne) (2014)
• Prix ​​de l’Université Novartis-Drew en sciences biochimiques (avec T. Maniatis et A. Varshavsky) (1998)
• Prix ​​Knobil pour la recherche médicale (Univ Texas School of Medicine, 2007)
• Prix ​​Gabbay pour la biotechnologie et la médecine (Université de Brandeis, 2008)
• Prix ​​Warren Alpert, Harvard Medical School (avec J. Adams, K. Anderson, P. Richardson) (2012)
• Prix ​​Ernest Beutler pour les sciences fondamentales, Société américaine d’hématologie (2015)
• Prix ​​Passano pour la recherche médicale (Université Johns Hopkins, 2021)
• Symposium honorant les « contributions pionnières au métabolisme musculaire » du Dr Goldberg, Cachexia Society (Chicago, 2004)
• Symposium sur « Modification et dégradation des protéines » en l’honneur du 65e anniversaire du Dr Goldberg, Académie chinoise des sciences médicales (Pékin, 2007)

Famille

Depuis 1970, le professeur Goldberg est marié au Dr Joan Helpern Goldberg, médecin (hématologue). Ils ont deux enfants, Aaron Goldberg, un pianiste de jazz bien connu, et Julie B. Goldberg, une ingénieure en logiciel.

Publications influentes du Dr Alfred Goldberg

1. Etlinger JD, Goldberg AL. Un système protéolytique soluble ATP-dépendant responsable de la dégradation de protéines anormales dans les réticulocytes. Proc Natl Acad Sci US A. 1977 janv.;74(1):54-8. PubMed PMID : 264694 ; PubMed Central PMCID : PMC393195.
2. Chung CH, Goldberg AL. Le produit du gène lon (capR) dans Escherichia coli est la protease dépendante de l’ATP, la protease La. Proc Natl Acad Sci US A. 1981 Aug;78(8):4931-5. PubMed PMID : 6458037 ; PubMed Central PMCID : PMC320299.
3. Tanaka K, Waxman L et Goldberg AL. L’ATP joue deux rôles distincts dans la dégradation des protéines dans les réticulocytes, l’un nécessitant et l’autre indépendant de l’ubiquitine. J Cell Biol 1983; 96 : 1580-1585.
4. Goff SA et Goldberg AL. La production de protéines anormales dans E. coli stimule la transcription de lon et d’autres gènes de choc thermique. Cellule 1985; 41 : 587-595. PubMed PMID : 3886165.
5. Waxman L, Fagan JM, Goldberg AL. Mise en évidence de deux protéases distinctes de haut poids moléculaire dans les réticulocytes de lapin, dont l’une dégrade les conjugués d’ubiquitine. J Biol Chem. 25 février 1987;262(6):2451-7. PubMed PMID : 3029081.
6. Hwang BJ, Park WJ, Chung CH, Goldberg AL. Escherichia coli contient une protease soluble dépendante de l’ATP (Ti) distincte de la protease La. Proc Natl Acad Sci US A. 1987 Aug;84(16):5550-4. PubMed PMID : 3303028 ; PubMed Central PMCID : PMC298900.
7. Gaczynska M, Rock KL, Goldberg AL. L’interféron gamma et l’expression des gènes du CMH régulent l’hydrolyse des peptides par les protéasomes. Nature. 16 septembre 1993 ; 365(6443):264-7. PubMed PMID : 8396732.
8. Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, et al…Goldberg AL. Les inhibiteurs du protéasome bloquent la dégradation de la plupart des protéines cellulaires et la génération de peptides présentés sur les molécules du CMH de classe I. Cellule. 9 septembre 1994;78(5):761-71. PubMed PMID : 8087844.
9. Palombella VJ, Rando OJ, Goldberg AL et Maniatis T. La voie ubiquitine-protéasome est nécessaire pour traiter la protéine précurseur NFkB1 et l’activation de NF-kB. Cellule 1994 ; 78 : 773-785.
10. Goldberg AL, Gaczynska M, Grant E, Michalek M, Rock KL. Fonctions du protéasome dans la présentation de l’antigène. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1995;60:479-90. PubMed PMID : 8824421.
11. Rock KL, Goldberg AL. Dégradation des protéines cellulaires et génération de peptides présentés par le CMH de classe I. Annu Rev Immunol. 1999 ; 17 : 739-79
12. Goldberg AL. Développement d’inhibiteurs du protéasome comme outils de recherche et médicaments contre le cancer. J Cell Biol. 12 novembre 2012;199(4):583-8. PubMed PMID : 23148232 ; PubMed Central PMCID : PMC3494858.
13. Coux O, Tanaka K, Goldberg AL. Structure et fonctions des protéasomes 20S et 26S. Annu Rev Biochem. 1996;65:801-47. PubMed PMID : 8811196.
14. Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y, et al. L’amarrage des terminaisons carboxyle des ATPases du protéasome dans le cycle alpha du protéasome 20S ouvre la porte à l’entrée du substrat. Cellule Mol. 7 sept. 2007;27(5):731-44. PubMed PMID : 17803938 ; PubMed Central PMCID : PMC2083707.
15. Smith DM, Fraga H, Reis C, Kafri G, Goldberg AL. L’ATP se lie aux ATPases protéasomiques par paires avec des effets fonctionnels distincts, impliquant un cycle de réaction ordonné. Cellule. 18 février 2011; 144(4):526-38. PubMed PMID : 21335235 ; PubMed Central PMCID : PMC3063399.
16. Mitch WE, Goldberg AL. Mécanismes de fonte musculaire. Le rôle de la voie ubiquitine-protéasome. N Engl J Med. 19 décembre 1996;335(25):1897-905. PubMed PMID : 8948566.
17. Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V, et al. Plusieurs types d’atrophie des muscles squelettiques impliquent un programme commun de changements dans l’expression des gènes. FASEB J. 2004 janv. ; 18 (1) : 39-51. PubMed PMID : 14718385.
18. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabre E, et al. Les facteurs de transcription Foxo induisent l’ubiquitine ligase atrogine-1 liée à l’atrophie et provoquent une atrophie des muscles squelettiques. Cellule. 30 avril 2004;117(3):399-412. PubMed PMID : 15109499 ; PubMed Central PMCID : PMC3619734.
19. Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. Atrophie musculaire dans la maladie : mécanismes moléculaires et thérapies prometteuses. Nat Rev Drug Discov. 2015 janvier ; 14 (1) : 58-74. PubMed PMID : 25549588.
20. Lokireddy, S, Kukushkin, NV, et Goldberg, AL. La phosphorylation induite par l’AMPc du protéasome 26S améliore sa fonction et la dégradation des protéines mal repliées. Proc Natl Acad Sci USA. 29 décembre 2015 ; 112(52) : E716-85. Doi 10.1073. PubMed PMID : 1522332112.
21. VerPlank J, Lokireddy S, Zhao J, Goldberg AL. Les protéasomes 26S sont rapidement activés par diverses hormones et états physiologiques qui augmentent l’AMPc et provoquent la phosphorylation de Rpn6. Proc Natl Acad Sci US A. 2019. doi: 10.1073/pnas.1809254116. PMID : 30782827.
22. VerPlank JJS, Tyrkalska SD, Fleming A, Rubinsztein DC, Goldberg AL. Le cGMP via PKG active les protéasomes 26S et améliore la dégradation des protéines, y compris celles qui provoquent des maladies neurodégénératives. Proc Natl Acad Sci US A. 2020;117(25):14220-14230. doi: 10.1073/pnas.2003277117. PMID : 32513741.