Explication sur le mécanisme d’action des médicaments à l’aprocitane

L’aprocitane est un médicament développé pour traiter l’hypertension résistante – une condition où la pression artérielle reste élevée malgré l’utilisation de plusieurs médicaments antihypertenseurs. L’aprocitan appartient à une classe de médicaments connus sous le nom d’antagonistes des récepteurs de l’endothéline. Pour comprendre le fonctionnement des médicaments de l’aprocitane, nous devons examiner le rôle de l’endothéline dans la régulation de la pression artérielle et comment ce médicament interfère avec les effets de l’endothéline.

Le médicament aprocitan est vendu sous la marque Jeraygo en Europe et sous la marque Tryvio aux États-Unis.

Qu’est-ce que l’endothéline?

L’endothéline est un peptide (une petite molécule de type protéine) produite principalement par les cellules endothéliales. Ces cellules bordent l’intérieur des vaisseaux sanguins. L’endothéline est l’un des vasoconstricteurs les plus puissants du corps humain, ce qui signifie qu’il fait rétrécir les vaisseaux sanguins, augmentant ainsi la pression artérielle.

Il y a trois isoformes connues d’endothéline:

• ET-1 (endothéline-1)
• ET-2
• ET-3

Parmi ces isoformes, ET-1 est l’isoforme la plus importante dans la régulation du ton vasculaire et de la pression artérielle chez l’homme.

ET-1 exerce ses effets en se liant à deux types de récepteurs sur diverses cellules:

• Les récepteurs de l’endothéline de type A (ETA)
• Récepteurs de l’endothéline de type B (ETB)

Rôle des récepteurs ETA et ETB

Ces récepteurs sont situés sur différentes cellules et ont des rôles opposés:

Récepteurs ETA

• Les récepteurs ETA se trouvent principalement sur les cellules musculaires lisses vasculaires.
• Lorsqu’ils sont activés par ET-1, les récepteurs ETA provoquent une vasoconstriction, ce qui augmente la pression artérielle.
• Les récepteurs de l’ETA favorisent également la prolifération cellulaire et l’inflammation.

Récepteurs ETB

• Les récepteurs ETB se trouvent à la fois sur les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses.
• Sur les cellules endothéliales, l’activation de l’ETB entraîne une vasodilatation (par l’oxyde nitrique et la libération de la prostacycline) et la clairance de l’ET-1 à partir de la circulation.
• Sur les cellules musculaires lisses, l’activation de l’ETB peut contribuer à la vasoconstriction, bien que dans une moindre mesure que l’ETA.

Ainsi, l’activation de l’ETA est principalement nocive dans l’hypertension, tandis que les récepteurs ETB ont des rôles à la fois bénéfiques et nocifs. Les récepteurs ETB ont souvent un rôle protecteur en raison de leurs fonctions de clairance vasodilatrices et ET-1.

Comment fonctionne les médicaments aprocitentans

Le médicament à l’aprocitane est un antagoniste du récepteur à double endothéline, ce qui signifie qu’il bloque les récepteurs ETA et ETB. Cependant, ce médicament a une affinité plus élevée pour les récepteurs ETA que pour les récepteurs ETB. Cet effet sélectif aide à réduire la pression artérielle à travers les mécanismes suivants:

1. Inhibition de la vasoconstriction

En bloquant les récepteurs ETA sur les cellules musculaires lisses, l’aprocitane empêche l’ET-1 de provoquer une vasoconstriction. Cet effet conduit à la relaxation des vaisseaux sanguins, en réduisant la résistance vasculaire et en abaissant la pression artérielle.

2. Modulation de l’activité des récepteurs ETB

L’aprocitane inhibe également les récepteurs ETB, mais dans une moindre mesure. Cet effet empêche l’ET-1 restant de se lier aux récepteurs ETB sur les cellules musculaires lisses, ce qui réduit davantage la vasoconstriction.

Cependant, le blocage partiel de l’ETB peut réduire les effets bénéfiques tels que la vasodilatation médiée par l’oxyde nitrique et la clairance ET-1. Le bénéfice clinique global de l’aprocitane suggère que l’effet net favorise toujours la réduction de la pression artérielle, en particulier chez les patients présentant une activité d’endothéline excessive.

3. Effets anti-prolifératifs et anti-inflammatoires

En bloquant les deux types de récepteurs, l’aprocitane peut réduire la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires et une inflammation vasculaire. Ces deux processus impliquent la progression à long terme de l’hypertension et des maladies vasculaires.

Pharmacocinétique et durée d’action

Le médicament à l’aprotentan a une longue demi-vie (~ 44 heures), permettant une possibilité de dosage une fois par jour. Ceci est bénéfique pour maintenir des taux plasmatiques stables et un contrôle constant de la pression artérielle tout au long de la journée et de la nuit.

Ce médicament est principalement métabolisé par la glucuronidation (pas fortement dépendante des enzymes CYP), ce qui réduit le risque d’interactions médicamenteuses-médicaments. L’interaction médicamenteuse est une préoccupation majeure chez les patients souffrant d’hypertension résistante, qui prennent déjà plusieurs médicaments.

Efficacité dans le traitement de l’hypertension résistante

Dans les essais, l’aprocitane a considérablement réduit la pression artérielle chez les patients souffrant d’hypertension résistante lorsqu’il est ajouté à un traitement standard. Cela suggère que le mécanisme d’action de ce médicament est complémentaire d’autres antihypertenseurs, tels que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, les bloqueurs de canaux calciques et les diurétiques.

Innocuité et tolérabilité des médicaments à l’aprocitane

Le principal effet indésirable observé était la rétention des liquides, un effet connu des antagonistes des récepteurs de l’endothéline. Cet effet secondaire est susceptible de se produire en raison du blocage des récepteurs ETB dans le rein, ce qui réduit la natriure (excrétion de sodium). Dans la pratique clinique, cet effet secondaire peut souvent être géré en ajustant les diurétiques.

Résumé

Le médicament à l’aprotentan est un antagoniste des récepteurs à double endothéline qui fonctionne en bloquant les récepteurs ETA et ETB, contrecarrant ainsi les effets de l’endothéline-1. Endothelin-1 est un puissant vasoconstricteur. Le mécanisme d’action des médicaments à l’aprocitane comprend:

• Réduire la vasoconstriction en bloquant les récepteurs ETA
• Diminuer davantage la pression artérielle en bloquant partiellement les récepteurs ETB
• Réduction du remodelage vasculaire et de l’inflammation
• Offrir une action soutenue avec un dosage une fois par jour

Ce mécanisme fait de l’aprocitane un médicament complémentaire prometteur pour traiter l’hypertension résistante, en particulier chez les patients présentant une activité d’endothéline élevée. Cependant, la rétention des liquides est un effet secondaire principal à considérer et à être prudent.