Adénosine : une nouvelle cible médicamenteuse dans la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurologique chronique causée par la perte de cellules nerveuses productrices de dopamine dans le cerveau. La MP est marquée par des symptômes moteurs comme des tremblements, une raideur et des mouvements ralentis. Les symptômes non moteurs, comme la dépression, les problèmes de sommeil et une fonction cognitive diminuée, sont également courants.

Le traitement actuel de la MP se concentre sur le remplacement de la dopamine, notamment avec l’utilisation d’un médicament appelé lévodopa. Bien que la lévodopa soit le médicament le plus efficace pour réduire les symptômes et améliorer la qualité de vie des patients atteints de la MP, elle est associée à des effets secondaires indésirables, des fluctuations motrices (on-off) et des mouvements involontaires (dyskinésie).

En conséquence, les experts se sont penchés sur d’autres cibles médicamenteuses (en plus de la dopamine) pour réduire les symptômes de la MP. L’une de ces cibles médicamenteuses émergentes est un messager chimique cérébral appelé adénosine.

Adénosine et maladie de Parkinson

L’adénosine est une molécule présente dans tous les fluides corporels et tissus et a été étudiée pendant des décennies pour son potentiel thérapeutique. Même si l’adénosine est présente dans tout le cerveau, son rôle est malheureusement encore mal compris, notamment en ce qui concerne la maladie de Parkinson et la signalisation de la dopamine.

Cela dit, nous savons que l’adénosine a quatre sous-types de récepteurs (sites de liaison) : A1, A2A, A2B et A3.

Les récepteurs A2A ont suscité l’intérêt des scientifiques car ils se trouvent sur les cellules nerveuses productrices de dopamine dans la zone du cerveau appelée noyaux gris centraux. Ces récepteurs interagissent de manière unique avec (et sont idéalement situés à côté) des récepteurs de la dopamine sur les mêmes cellules.

Les chercheurs ont découvert qu’en bloquant (« antagonisant ») les récepteurs de l’adénosine A2A, les symptômes moteurs des patients atteints de MP s’améliorent. En tant que tels, divers médicaments qui ciblent et bloquent le récepteur de l’adénosine A2A ont été examinés dans plusieurs études humaines sur des patients atteints de MP.

L’un de ces médicaments—Nourianz (istradefylline)—est le premier médicament antagoniste des récepteurs de l’adénosine A2A à être approuvé aux États-Unis pour le traitement de la MP.

Nourianz : un médicament d’appoint dans la MP

Nourianz est un médicament oral pris une fois par jour avec ou sans nourriture. Il a été approuvé aux États-Unis en 2019 spécifiquement en tant que traitement d’appoint à la lévodopa chez les patients atteints de MP connaissant des épisodes « off ».

Les épisodes « off » sont une complication connue à long terme de la lévodopa qui se produit lorsque les symptômes liés à la MP réapparaissent avant la prochaine dose de lévodopa prévue. Pendant un épisode « off », une personne peut se sentir raide et lente, figée sur place ou comme si elle ne pouvait pas former de mots.

Dans des études portant sur des milliers de patients atteints de la MP, il a été démontré que Nourianz réduisait ces épisodes d’arrêt inconfortables et pénibles, afin que les patients puissent se sentir énergisés pendant de plus longues périodes de la journée.

En plus du bénéfice moteur prometteur de Nourianz, le médicament est bien toléré et semble sûr. Dans une série d’études, des effets secondaires tels que l’hypotension orthostatique (une chute soudaine de la pression artérielle lors du passage de la position assise ou couchée à la position debout), la somnolence, la confusion et la psychose – tous des effets indésirables connus liés à la lévodopa, en particulier chez les patients plus âgés – ont été similaire pour les patients recevant Nourianz et ceux recevant le placebo.

De plus, par rapport à la lévodopa, il s’est avéré que Nourianz est moins susceptible d’induire une dyskinésie, qui fait référence à des mouvements musculaires de contraction, de secousse, de torsion ou de contorsion qui échappent au contrôle d’une personne. Comme les épisodes « off », la dyskinésie est une complication connue de l’utilisation à long terme de la lévodopa.

Gardez à l’esprit, cependant, que Nourianz n’empêche pas l’apparition de la dyskinésie causée par la lévodopa (et Nourianz n’est approuvé qu’avec la lévodopa).

Selon le fabricant du médicament, les effets secondaires courants associés à Nourianz comprennent :

• Vertiges
• Constipation
• La nausée
• Hallucinations
• Insomnie

Des pulsions inhabituelles ou des comportements compulsifs peuvent également survenir lors de la prise de Nourianz.

Autres avantages de Nourianz

Il est important de mentionner qu’en plus d’améliorer les symptômes moteurs de la MP, il existe d’autres avantages potentiels à prendre Nourianz (et peut-être d’autres antagonistes des récepteurs de l’adénosine A2A en préparation).

La recherche suggère que les bloqueurs des récepteurs de l’adénosine A2A ont des effets neuroprotecteurs, ce qui signifie qu’ils peuvent diminuer le taux de mortalité des cellules nerveuses productrices de dopamine dans le cerveau.

À l’appui de ce rôle neuroprotecteur, le fait que la consommation de caféine, qui est un composé naturel qui bloque les récepteurs de l’adénosine A2A, est associée à un risque plus faible de développer la MP chez les individus en bonne santé. Il a également été démontré que la caféine réduit la progression ou l’aggravation des symptômes moteurs chez les patients atteints de la MP.

Les antagonistes des récepteurs de l’adénosine A2A peuvent également améliorer les troubles de l’humeur, qui sont fréquents dans la MP. Une étude a révélé que les patients atteints de MP prenant Nourianz présentaient une amélioration de l’apathie et des symptômes de type dépressif.

Bien que l’effet précis de Nourianz sur le dysfonctionnement cognitif chez les patients atteints de la MP reste inconnu, d’autres études sur ses potentiels thérapeutiques seront probablement menées maintenant que le médicament est approuvé.

Cela dit, dans les modèles animaux de MP, le blocage des récepteurs de l’adénosine A2A a inversé les troubles de la mémoire de travail. La consommation de caféine a également été liée à des symptômes cognitifs moins graves chez les patients atteints de la MP, ainsi qu’à une prévalence plus faible de manque de motivation et de manque de plaisir par rapport aux non-buveurs de café.

Enfin, de petites études ont révélé que Nourianz peut réduire la somnolence diurne et le blocage de la marche (un schéma de marche anormal) et améliorer le dysfonctionnement urinaire et les anomalies posturales chez les patients atteints de MP. Une enquête plus approfondie avec des études plus importantes est nécessaire pour confirmer ces résultats.

Le ciblage de l’adénosine offre une nouvelle approche pour prendre en charge de manière optimale les patients atteints de la MP, en particulier les patients plus âgés et ceux dont la MP est avancée.

Il est également encourageant de penser que Nourianz et peut-être d’autres futurs médicaments qui bloquent le récepteur de l’adénosine A2A peuvent améliorer les symptômes non moteurs, comme les problèmes d’humeur ou cognitifs. Ces symptômes prennent souvent involontairement une importance secondaire par rapport aux symptômes moteurs de la maladie de Parkinson, même s’ils peuvent être tout aussi sinon plus invalidants.