Un nouvel essai clinique explorera l’édition de gènes pour la drépanocytose

Le mois dernier, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a autorisé le premier essai clinique sur l’homme de la technologie d’édition de gènes, CRISPR-Cas9, chez des patients atteints de drépanocytose en utilisant les propres cellules souches hématopoïétiques du patient.

Les patients atteints de drépanocytose ont une mutation dans leur gène de la bêta-hémoglobine, ce qui entraîne la production de globules rouges qui se rompent et forment une forme de faucille, ce qui leur cause des difficultés à traverser les petits vaisseaux sanguins du corps. Cela bloque à son tour la circulation du sang et peut entraîner une douleur intense et de graves complications.

Actuellement, le seul remède implique une greffe de cellules souches d’un donneur, mais dans ce nouvel essai clinique, l’édition de gènes CRISPR remplacera les gènes mutés par des versions saines utilisant les propres cellules souches du patient.

L’essai clinique sera mené conjointement par un consortium de l’Université de Californie, composé de chercheurs de l’Université de Californie à San Francisco, de l’Université de Californie à Berkeley et de l’Université de Californie à Los Angeles.

Cette étude durera quatre ans et inclura neuf patients atteints de drépanocytose sévère, comprenant six adultes et trois adolescents, à Los Angeles et Oakland, en Californie.

Qu’est-ce que la drépanocytose ?

La drépanocytose est une maladie héréditaire, où la plupart ne présentent aucun signe avant l’âge de six mois environ. Les personnes atteintes de drépanocytose peuvent ressentir un large éventail de symptômes, notamment des douleurs chroniques, des effets de l’anémie et un gonflement des mains et/ou des pieds.

On estime que la maladie survient chez 1 Afro-Américain sur 500 et 1 Hispano-américain sur 1 000 à 1 400. « L’histoire de la drépanocytose est étroitement liée à l’histoire du racisme et de la discrimination », a déclaré à Verywell Enrico Novelli, MD, MS, directeur du programme de drépanocytose pour adultes de l’UPMC. « La drépanocytose affecte principalement, mais pas exclusivement, les Afro-Américains. La maladie a également été négligée, en particulier par les grandes sociétés pharmaceutiques, pendant longtemps. »

Traitement actuel de la drépanocytose

Il existe actuellement de nombreux traitements utilisés pour aider les personnes atteintes de drépanocytose à gérer leur état, en plus des thérapies en cours d’essais cliniques comme CRISPR. Selon le National Heart, Lung, and Blood Institute, les traitements se répartissent en trois catégories :

• Médicaments
• Transfusions
• Greffe de sang et de moelle osseuse (ou greffe de cellules souches), qui est actuellement le seul remède contre la drépanocytose

Umut A. Gurkan, PhD, professeur agrégé Warren E. Rupp à la Case Western Reserve University, a déclaré à Verywell que les options de traitement médicamenteux pour la drépanocytose étaient assez limitées depuis des décennies. « La meilleure thérapie disponible pour la drépanocytose était un médicament connu sous le nom d’hydroxyurée, qui a été conçu à l’origine comme un médicament contre le cancer, [that] a été réutilisé pour la drépanocytose […], c’était en fait assez frustrant pour de nombreux patients et pour de nombreux chercheurs », dit-il. En 2019, la FDA a approuvé de nouveaux médicaments voxelotor et crizanlizumab-tmca pour aider à gérer spécifiquement la drépanocytose.

Actuellement, le seul remède contre la maladie est une greffe de cellules souches. Cependant, des complications telles que la maladie du greffon contre l’hôte, qui provoque l’attaque de certains organes du receveur par les nouvelles cellules du système immunitaire, peuvent survenir.

« La greffe de cellules souches reste un traitement curatif relativement abordable et relativement sûr », déclare Novelli. « Au fur et à mesure que nous progressons dans les approches de thérapie génique, nous ne devons pas oublier que la greffe de cellules souches reste une excellente option. »

Alors que de nouvelles thérapies contre la drépanocytose sont développées, Gurkan, qui mène des recherches pour la Cure Sickle Cell Initiative, a souligné qu’il est important que les patients, leurs familles et les soignants soient à bord pour tout nouveau traitement. « Tout le monde devrait être à bord pour que ces thérapies fonctionnent, et nous devrions tous être sur la même longueur d’onde pour comprendre les besoins réels et les défis, puis les relever ensemble », a déclaré Gurkan.

Essai clinique CRISPR sur la drépanocytose

Des essais antérieurs ont tenté d’utiliser CRISPR pour aider à traiter la drépanocytose, mais selon Mark Walters, MD, professeur de pédiatrie à l’UCSF et chercheur principal de l’essai clinique et du projet d’édition de gènes, l’essai de l’UC Consortium « est unique en ce qu’il cible directement la mutation de la drépanocytose et utilise un court morceau d’ADN comme modèle sain pour créer une nouvelle drépanocytose saine. »

Une étude de janvier 2021 publiée dans le New England Journal of Medicine indiquait précédemment que l’utilisation de CRISPR pour augmenter les taux d’hémoglobine fœtale dans les globules rouges pour traiter la drépanocytose peut être utile. « Ce n’est pas vraiment la même chose que de corriger la mutation car la mutation falciforme est toujours présente dans ces globules rouges, c’est juste que son niveau est supprimé par l’hémoglobine fœtale qui est produite », a déclaré Walters à Verywell.

Walters pense également que CRISPR pourrait être en mesure de se débarrasser de certaines des complications associées aux traitements actuels de la drépanocytose. « Parce que la technologie CRISPR que nous développons utilise les propres cellules d’une personne, il n’y a absolument aucun risque de maladie du greffon contre l’hôte car les deux systèmes immunitaires seront les mêmes », dit-il.

Les personnes atteintes de drépanocytose sévère participant à l’essai du Consortium UC ont également été sélectionnées car elles ne répondaient pas bien aux thérapies disponibles.

« Pour commencer une nouvelle thérapie pour laquelle nous n’avons aucune information sur l’innocuité ou l’efficacité, nous ciblons généralement les personnes âgées qui ont eu beaucoup de problèmes avec leur drépanocytose, beaucoup de problèmes de santé, malgré eu ou eu accès aux meilleurs soins de soutien disponibles, à part faire une greffe de moelle osseuse », a déclaré Walters. Si l’essai est considéré comme montrant des résultats sûrs et prometteurs, Walters déclare « alors nous commencerons à l’offrir aux patients plus jeunes qui pourraient présenter des symptômes plus légers de la maladie ».

L’importance d’un traitement abordable

Le traitement des maladies rares comme la drépanocytose peut être coûteux pour les personnes atteintes de cette maladie et leurs familles, même si des progrès significatifs dans la recherche ont été réalisés. Les déplacements vers et depuis les hôpitaux pour se faire soigner peuvent également représenter un fardeau financier pour les patients. Ce nouvel essai clinique CRISPR peut également être inaccessible s’il est mis à la disposition du public à l’avenir.

Bien que CRISPR et d’autres thérapies pour la drépanocytose soient actuellement coûteux, Walters espère que les recherches en cours rendront les thérapies de correction génique CRISPR plus abordables.

« Actuellement, nous effectuons cette correction des cellules à l’extérieur du corps, mais il existe de nouvelles technologies … qui pourraient nous permettre de fournir ces mêmes outils via une injection dans la circulation sanguine », dit-il. « Ensuite, ces outils trouveraient les cellules productrices de sang dans la moelle osseuse où elles résident normalement, effectueraient la correction, puis ces cellules souches commenceraient à produire des globules rouges sains. »