Effets bénéfiques et effets indésirables du médicament peptidique « retatrutide »

Le rétatrutide est un médicament peptidique expérimental qui a suscité un vif intérêt, car les essais cliniques ont montré qu’il entraînait une perte de poids exceptionnellement importante. Contrairement aux médicaments qui activent un ou deux récepteurs hormonaux métaboliques, le rétatrutide active simultanément trois récepteurs impliqués dans l’appétit, la régulation du glucose et le métabolisme énergétique. Il convient toutefois de noter que le rétatrutide reste un médicament expérimental et qu’il n’est pas autorisé pour une utilisation courante chez l’homme par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ni par aucune autre autorité de régulation à la date de septembre 2026. Ce médicament est légalement accessible aux personnes participant à des essais cliniques, et non en tant que médicament sur ordonnance destiné au grand public.

Qu’est-ce que le peptide retatrutide ?

Le rétatrutide est un médicament à base de peptide synthétique développé par le laboratoire pharmaceutique Eli Lilly. Le rétatrutide est conçu pour agir comme un agoniste triple des récepteurs hormonaux, ce qui signifie qu’une seule molécule active trois récepteurs hormonaux :

• Le récepteur du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose
• Le récepteur du peptide-1 de type glucagon
• Le récepteur du glucagon.

Cette combinaison distingue le rétatrutide des médicaments actuellement disponibles qui ne ciblent qu’une ou deux de ces voies. Le rétatrutide fait l’objet d’études, en particulier pour le traitement de l’obésité et des maladies métaboliques associées, ainsi que des affections liées à un excès de poids. Les indications thérapeutiques sont les suivantes : obésité, diabète de type 2, douleurs liées à l’arthrose du genou et apnée obstructive du sommeil modérée à sévère.

Le rétatrutide est administré par injection sous-cutanée ; lors des essais cliniques, il a généralement été administré une fois par semaine.

Le rétatrutide active simultanément les récepteurs du GIP, du GLP-1 et du glucagon. Le GIP (polypeptide insulinotrope dépendant du glucose) est une hormone intestinale libérée après les repas qui stimule la sécrétion d’insuline et influence l’appétit ainsi que le métabolisme des graisses. Le GLP-1 (peptide-1 de type glucagon) est une hormone intestinale libérée après les repas qui augmente la sécrétion d’insuline, réduit la libération de glucagon, ralentit la vidange gastrique et diminue l’appétit.

La signalisation GIP/GLP-1 renforce la sécrétion d’insuline dépendante du glucose, réduit l’appétit et contribue à réguler la vidange gastrique et le métabolisme du glucose. L’activation des récepteurs du glucagon augmente la dépense énergétique et l’oxydation des graisses tout en favorisant la mobilisation des graisses stockées. Ensemble, ces effets réduisent l’apport calorique et augmentent la dépense énergétique, ce qui conduit à un meilleur contrôle glycémique et à une perte de poids substantielle.

Avantages du médicament peptidique retatrutide

Les données les plus solides à ce jour concernent la perte de poids. Des essais cliniques ont également démontré des améliorations au niveau de plusieurs paramètres métaboliques et liés à l’obésité.

1. Perte de poids importante

L’essai de phase II publié dans le New England Journal of Medicine portait sur 338 adultes souffrant d’obésité ou de surpoids associé à un problème de santé lié au poids.

Au bout de 48 semaines, la perte de poids moyenne variait d’environ 8,7 % avec une dose de 1 milligramme de rétatrutide à 24,2 % avec une dose de 12 milligrammes, contre 2,1 % avec le placebo. Dans le groupe ayant reçu une dose de 8 milligrammes de rétatrutide, la perte de poids était de 22,8 %.

Les résultats récents de l’essai de phase III ont montré des pertes de poids encore plus importantes.

Dans l’essai TRIUMPH-1, les participants ayant reçu une dose de 12 milligrammes ont perdu en moyenne 28,3 % de leur poids corporel après 80 semaines, tandis que ceux ayant reçu une dose de 9 milligrammes ont perdu 25,9 % et ceux ayant reçu une dose de 4 milligrammes ont perdu 19,0 % de leur poids corporel. Environ 45,3 % des participants ayant reçu une dose de 12 milligrammes ont atteint une perte de poids d’au moins 30 %.

Dans une autre étude, les participants présentant un indice de masse corporelle (IMC) initial d’au moins 35 et ayant poursuivi le traitement ont atteint une perte de poids moyenne d’environ 30,3 % après 104 semaines avec la dose de 12 milligrammes.

Ces résultats sont particulièrement remarquables car des pertes de poids d’une telle ampleur sont traditionnellement associées à des traitements intensifs de l’obésité, notamment la chirurgie bariatrique.

2. Amélioration de la glycémie

Le rétatrutide fait également l’objet d’études chez les personnes atteintes de diabète de type 2.

Dans l’essai de phase III TRIUMPH-2, les participants souffrant d’obésité ou de surpoids et atteints de diabète de type 2 ont enregistré des pertes de poids moyennes de 12,7 %, 19,1 % et 20,8 % avec des doses de 4 milligrammes, 9 milligrammes et 12 milligrammes respectivement après 80 semaines, contre 4,0 % avec le placebo. Les doses les plus élevées ont également entraîné des baisses moyennes de l’hémoglobine glyquée pouvant atteindre environ 1,6 point de pourcentage.

Ces résultats suggèrent que le médicament peptidique retatrutide a des effets allant au-delà de la perte de poids et qu’il améliore le contrôle métabolique global.

3. Améliorations des affections liées à l’obésité

Le programme de développement vise à déterminer si une perte de poids substantielle et des améliorations métaboliques se traduisent par une amélioration des pathologies liées à l’obésité.

Par exemple, des études de phase III ont fait état d’une amélioration de la douleur liée à l’arthrose du genou et de l’apnée obstructive du sommeil modérée à sévère. Dans l’étude TRIUMPH-1, la dose de 12 milligrammes a réduit la douleur liée à l’arthrose du genou jusqu’à 73,1 % selon l’échelle de douleur de l’étude et a réduit la gravité de l’apnée obstructive du sommeil modérée à sévère jusqu’à 60,6 %.

Ces résultats sont prometteurs, mais ils ne doivent pas être interprétés comme une preuve que le rétatrutide est actuellement un médicament autorisé pour le traitement de ces deux affections.

4. Évolution des facteurs de risque cardiovasculaires et métaboliques

Le rétatrutide a également entraîné des évolutions favorables de plusieurs facteurs de risque associés aux maladies cardiométaboliques.

Dans l’essai de phase III TRIUMPH-3, la dose de 12 milligrammes a été associée à des réductions moyennes d’environ 37,0 % des triglycérides, de 16,5 % du cholestérol non-HDL, de 9,3 millimètres de mercure de la pression artérielle systolique, de 19,0 centimètres du tour de taille et de 51,2 % de la protéine C-réactive à haute sensibilité.

Toutefois, les modifications des facteurs de risque ne doivent pas être automatiquement interprétées comme la preuve que le rétatrutide prévient les crises cardiaques, les AVC ou les décès d’origine cardiovasculaire.

Effets indésirables du médicament peptidique retatrutide

Les effets indésirables les plus importants observés à ce jour concernent le système gastro-intestinal.

Au cours de l’essai de phase II, les effets indésirables gastro-intestinaux étaient plus fréquents aux doses élevées et survenaient lors de l’augmentation progressive de la dose. Commencer par une dose plus faible a permis de réduire ces problèmes.

1. Nausées

Les nausées ont été l’effet indésirable le plus fréquemment signalé avec le rétatrutide.

Dans l’étude de phase II, des nausées sont survenues chez environ 27 % des participants ayant pris le rétatrutide.

2. Diarrhée

Une diarrhée est apparue chez environ 13 % des participants traités par le rétatrutide dans l’essai de phase II. Des doses plus élevées ont entraîné davantage de symptômes gastro-intestinaux.

Une diarrhée sévère ou persistante peut entraîner une déshydratation, en particulier si elle s’accompagne de vomissements.

3. Vomissements

Des vomissements sont survenus chez environ 10 % des participants traités par le rétatrutide dans l’étude de phase II. À la dose la plus élevée, ils ont été signalés chez environ 19 % des participants.

4. Constipation

Une constipation est survenue chez environ 9 % des participants traités par le rétatrutide dans le cadre de l’étude de phase II et était plus fréquente aux doses les plus élevées.

5. Baisse d’appétit et sensation de satiété précoce

La baisse d’appétit est un effet pharmacologique recherché, car la suppression de l’appétit contribue à la perte de poids. Cependant, une suppression excessive de l’appétit peut poser problème si vous ne parvenez pas à manger suffisamment ou à maintenir un apport nutritionnel adéquat.

Au cours de l’essai de phase II, une diminution de l’appétit a été signalée chez environ 18 % des participants traités par le rétatrutide, tandis qu’une sensation de satiété précoce a été signalée chez environ 5 % d’entre eux.

6. Augmentation de la fréquence cardiaque

Le rétatrutide a entraîné une augmentation de la fréquence cardiaque dépendante de la dose lors de l’essai de phase II. Cette augmentation a atteint son pic vers la 24e semaine, puis a diminué.

C’est l’une des raisons pour lesquelles la sécurité cardiovasculaire fait l’objet d’une évaluation rigoureuse tout au long du processus de développement du médicament.

7. Modifications des enzymes pancréatiques et pancréatite

Certains participants ont présenté une élévation des enzymes pancréatiques telles que la lipase et l’amylase. La plupart de ces élévations enzymatiques étaient asymptomatiques, bien qu’un cas grave de pancréatite aiguë soit survenu au cours de l’essai de phase II.

Cet événement ne signifie pas que la pancréatite soit un effet indésirable fréquent, mais une surveillance médicale est importante.

8. Événements indésirables graves

Dans l’étude de phase II, des événements indésirables graves sont survenus chez environ 4 % des participants, tant dans le groupe recevant le retatrutide que dans le groupe recevant un placebo. Ces événements indésirables ont entraîné l’arrêt du traitement chez environ 6 % à 16 % des participants recevant le retatrutide, contre aucun dans le groupe recevant un placebo.

L’étude de phase II était toutefois de taille relativement modeste et ne permet pas d’établir la fréquence des effets indésirables rares ou tardifs. Des études de phase III à plus grande échelle sont donc nécessaires pour déterminer les données de sécurité à plus long terme.