Les 6 effets secondaires du phénprocoumone (Marcumar) et comment les atténuer

Le phenprocoumon (Marcumar) est un anticoagulant oral à action prolongée, qui appartient à la classe des 4-hydroxycoumarines. Le phenprocoumon est également commercialisé sous les noms de marque Marcumar, Marcoumar et Falithrom.

Le phénprocoumon est classé parmi les antagonistes de la vitamine K (AVK), ce qui signifie qu’il agit en bloquant la capacité de l’organisme à utiliser la vitamine K — un nutriment essentiel à la coagulation sanguine.

Plus précisément, le phenprocoumon inhibe une enzyme appelée vitamine K époxyde réductase (VKORC1). Dans des conditions normales, cette enzyme recycle la vitamine K pour la ramener à sa forme active (réduite), nécessaire en tant que cofacteur pour que le foie synthétise les facteurs de coagulation II (prothrombine), VII, IX et X, ainsi que les protéines anticoagulantes C et S. En bloquant la VKORC1, le phénprocoumone épuise la forme active de la vitamine K, réduisant progressivement la production de tous ces facteurs de coagulation. Il en résulte un allongement significatif du temps de coagulation du sang, ce qui correspond à l’effet thérapeutique recherché.

Comme le phénprocoumone (Marcumar) agit indirectement — en réduisant les facteurs de coagulation plutôt qu’en les bloquant directement —, son début d’action est lent (48 à 72 heures). Ses effets durent également très longtemps : le phénprocoumon présente une demi-vie d’élimination exceptionnellement longue, d’environ 6 à 7 jours (150 à 160 heures), soit près de quatre fois plus longue que celle de la warfarine. Cela signifie que même après l’arrêt du traitement, son effet anticoagulant persiste pendant plusieurs jours, voire deux semaines.

Effets indésirables du phénprocoumon (Marcumar)

Les effets indésirables suivants ont été signalés lors d’un traitement par le phénprocoumon :

1. Saignements (hémorragies) — l’effet indésirable le plus fréquent
2. Nécrose cutanée (mort des tissus)
3. Syndrome des orteils violets
4. Chute de cheveux réversible
5. Maux de tête et nausées
6. Réactions cutanées allergiques (éruptions cutanées, urticaire, dermatite)
7. Lésions hépatiques (hépatotoxicité).

Nous vous expliquons ci-dessous les effets indésirables et vous donnons des conseils pour les éviter ou les atténuer.

1. Saignements (hémorragie)

Les saignements constituent la conséquence pharmacologique directe et inévitable de l’anticoagulation. En inhibant la production des facteurs de coagulation II, VII, IX et X, le phénprocoumone (Marcumar) perturbe la cascade de coagulation à plusieurs niveaux. Lorsque le rapport international normalisé (INR) dépasse la fourchette thérapeutique (généralement comprise entre 2,0 et 3,5, selon l’indication), la capacité du sang à former un caillot est tellement réduite que même un traumatisme mineur — voire parfois aucun traumatisme — peut entraîner une hémorragie. Le tractus gastro-intestinal et les voies urinaires sont les plus fréquemment touchés ; la manifestation la plus dangereuse est l’hémorragie intracrânienne.

Des saignements surviennent chez environ 15 % des personnes prenant du phénprocoumone. Il peut s’agir de simples saignements de nez, d’ecchymoses, voire d’hémorragies potentiellement mortelles au niveau du cerveau, de la paroi intestinale, des glandes surrénales, de la cavité pleurale, du péricarde ou de l’espace sous-dural. Une vaste étude menée dans quatre hôpitaux allemands entre 2000 et 2008 a révélé que les effets indésirables liés au phénprocoumon représentaient 12,4 % de l’ensemble des hospitalisations pour effets indésirables. Sur les 851 patients concernés, 85 % ont été admis pour une hémorragie, le plus souvent au niveau du tractus gastro-intestinal (482 patients), et 8 patients en sont décédés.

Pour prévenir cet effet indésirable, vous devez :

• Faire contrôler régulièrement votre INR et le maintenir dans la fourchette prescrite.
• Informer votre médecin de tous les autres médicaments que vous prenez, y compris les médicaments en vente libre et les compléments alimentaires, car de nombreuses substances (notamment l’aspirine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et certains antibiotiques) augmentent considérablement le risque de saignement.
• Évitez les aliments et les compléments alimentaires à base de plantes ayant une action anticoagulante ou antiplaquettaire, tels que l’ail, le gingembre, le ginkgo biloba et le danshen.
• Maintenez un apport alimentaire régulier en vitamine K (présente dans les légumes verts à feuilles comme les épinards, le chou frisé et le brocoli). Une augmentation ou une diminution brutale de votre consommation de ces aliments peut déstabiliser votre INR.
• Signalez immédiatement à votre médecin tout saignement inhabituel ou prolongé, la présence de sang dans vos urines ou vos selles, ou l’apparition inattendue d’ecchymoses.
• Si vous prenez du phénprocoumone et que vous devez subir une intervention chirurgicale, votre médecin devra suspendre ce traitement et mettre en place un traitement de transition à base d’héparine de bas poids moléculaire (HBPM) pendant une période pouvant aller jusqu’à deux semaines avant l’intervention.

2. Nécrose cutanée (nécrose liée à la warfarine/coumarine)

La nécrose cutanée est une complication paradoxale et grave qui survient généralement dans les 3 à 4 premiers jours suivant le début du traitement par le phénprocoumon (Marcumar). Bien que ce médicament soit destiné à réduire la coagulation, il inhibe dans un premier temps la protéine C et la protéine S — deux protéines anticoagulantes naturelles qui dépendent de la vitamine K — avant de réduire efficacement les facteurs favorisant la coagulation. Cet effet entraîne un état prothrombotique (favorisant la coagulation) transitoire. Chez les personnes prédisposées, en particulier celles présentant un déficit préexistant en protéine C ou en protéine S, de minuscules caillots sanguins (microthrombes) se forment dans les petits vaisseaux sanguins irriguant la peau, coupant la circulation sanguine et provoquant une nécrose tissulaire localisée. Les seins, les fesses, les cuisses et le tronc sont les zones les plus fréquemment touchées.

Cet effet indésirable est rare ; il survient chez environ 0,05 % des personnes prenant des anticoagulants coumariniques. Il peut toutefois mettre la vie en danger s’il évolue vers une destruction tissulaire étendue, et peut nécessiter un débridement chirurgical ou, dans les cas graves, une amputation.

Comment prévenir cet effet indésirable :

• Si vous présentez un déficit en protéine C ou en protéine S, ou d’autres troubles thrombophiliques, informez-en votre médecin avant de commencer un traitement par le phénprocoumone.
• Commencer le traitement par une faible dose initiale associée à un traitement relais à l’héparine (plutôt que par une forte dose d’attaque) réduit considérablement le risque, car cela permet aux facteurs de coagulation de diminuer plus progressivement, parallèlement aux protéines C et S.
• Si vous présentez des lésions cutanées douloureuses, décolorées ou qui ne cicatrisent pas au cours des premiers jours du traitement, consultez d’urgence un médecin. Une détection précoce et l’arrêt du traitement peuvent empêcher l’évolution vers une nécrose tissulaire de pleine épaisseur.
• Pour les patients ayant déjà présenté cette complication, les anticoagulants oraux directs (AOD) tels que le rivaroxaban ou l’apixaban, ou dans certains cas le dabigatran, constituent des alternatives thérapeutiques plus sûres.

3. Syndrome des orteils violets

Le syndrome des orteils violets est causé par une microembolie de cholestérol — de petits fragments de plaques riches en cholestérol qui se détachent des parois artérielles (plaques athéromateuses) et migrent vers les petits vaisseaux sanguins des pieds. L’effet anticoagulant du phenprocoumone semble déstabiliser les plaques artérielles existantes, libérant ainsi ces emboles de cholestérol. Les emboles bloquent la circulation dans les minuscules vaisseaux irriguant les orteils, provoquant une coloration bleu-violet caractéristique de la face plantaire (plante des pieds) et des côtés des orteils. Cette coloration pâlit sous la pression et s’estompe lorsque l’on surélève les jambes.

Le syndrome des orteils violets se développe généralement 3 à 8 semaines après le début d’un traitement anticoagulant à base de coumarine. Dans certains cas, il est réversible s’il est détecté tôt et si le traitement est arrêté ; dans d’autres cas, il peut évoluer vers une gangrène nécessitant une amputation.

Le syndrome des orteils violets est très rare.

4. Perte de cheveux réversible

La chute de cheveux associée aux anticoagulants coumariniques serait liée à l’effluvium télogène. Il s’agit d’un état dans lequel une proportion plus importante que la normale de follicules pileux entre prématurément dans la phase de repos (télogène) du cycle de croissance, entraînant une chute diffuse des cheveux. Le mécanisme par lequel le phénprocoumone déclenche cette affection n’est pas entièrement compris. Certains chercheurs suggèrent que l’activité anticoagulante commune à tous les médicaments à base d’héparine et de coumarine perturbe la microcirculation des follicules pileux ; d’autres pensent que la cause réside dans un effet métabolique direct sur les cellules folliculaires en division rapide.

La chute de cheveux est peu fréquente et réversible ; les cheveux repoussent après l’arrêt du traitement.

5. Maux de tête et nausées

Les maux de tête et les nausées sont des effets indésirables peu fréquents du phénprocoumone (Marcumar). On pense que les nausées, ainsi que la diarrhée, les crampes abdominales et l’anorexie, reflètent un effet irritant direct du médicament sur le système gastro-intestinal.

Il convient de noter qu’un mal de tête sévère, nouveau ou soudain, chez les personnes prenant du phénprocoumone doit être pris très au sérieux, car il pourrait être le signe d’une hémorragie intracrânienne plutôt que d’un effet indésirable bénin.

Il est recommandé de prendre le phénprocoumon avec un repas ou un verre d’eau afin de réduire les troubles gastro-intestinaux. Si les nausées ou les maux de tête persistent et sont gênants, demandez conseil à votre médecin pour savoir s’il convient d’ajuster la posologie ou de passer à un autre anticoagulant.

6. Atteinte hépatique (hépatotoxicité)

L’atteinte hépatique causée par le phenprocoumon est considérée comme idiosyncrasique — ce qui signifie qu’elle est imprévisible et ne résulte pas d’une action pharmacologique de ce médicament dépendante de la dose. Elle semble plutôt impliquer une réaction d’hypersensibilité immunitaire ou métabolique chez certaines personnes. Le foie métabolise le phénprocoumon principalement par l’intermédiaire des enzymes CYP2C9 et CYP3A4, et on pense que les métabolites réactifs formés au cours de ce processus pourraient déclencher une attaque à médiation immunitaire contre le tissu hépatique. Les lésions peuvent aller d’une atteinte cholestatique (obstruction de l’écoulement biliaire) à une atteinte hépatocellulaire (mort cellulaire). Il convient de noter qu’il semble exister une sensibilité croisée entre la phénprocoumone et la warfarine : les personnes qui développent une atteinte hépatique sous l’un de ces médicaments peuvent présenter une réaction similaire si elles passent à l’autre médicament. L’apparition d’une atteinte hépatique sous phénprocoumone peut être retardée de plusieurs mois.

Une atteinte hépatique survient chez environ 0,2 % des personnes prenant du phénprocoumone (Marcumar).

Qui ne doit pas prendre de phénprocoumon (Marcumar) ?

Le phénprocoumon est contre-indiqué (ne doit pas être utilisé) chez les groupes de patients suivants, car les risques l’emportent clairement sur les bénéfices potentiels.

Les femmes enceintes. Le phénprocoumon traverse librement la barrière placentaire et peut provoquer un syndrome fœtal de la warfarine (également appelé embryopathie coumarinique) au cours du premier trimestre — comprenant des anomalies faciales, des malformations osseuses, des anomalies oculaires et une déficience intellectuelle. Au cours des deuxième et troisième trimestres, ce médicament peut provoquer des hémorragies fœtales, notamment des hémorragies intracrâniennes, et est associé à la mort fœtale.

Patients présentant des troubles hémorragiques actifs ou à haut risque. Chez les patients présentant des troubles hémorragiques, une diathèse hémorragique sévère (tendance à saigner anormalement), d’ulcères peptiques, d’anévrismes aortiques ou cérébraux, d’endocardite bactérienne, ou chez ceux ayant récemment subi une chirurgie cérébrale ou ophtalmologique, l’effet anticoagulant du phenprocoumone peut transformer une tendance hémorragique déjà dangereuse en une hémorragie mettant la vie en danger.

Patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère. Comme le phénprocoumon est métabolisé par le foie et agit en inhibant les facteurs de coagulation produits par cet organe, une insuffisance hépatique sévère crée un double risque dangereux : le médicament n’est pas correctement éliminé (ce qui entraîne une accumulation et une toxicité) et le foie, déjà affaibli, produit encore moins de facteurs de coagulation, ce qui augmente considérablement le risque de saignement incontrôlé.

Patients présentant un déficit en protéine C ou en protéine S. Les patients présentant un déficit en protéine C ou en protéine S courent un risque nettement accru de développer une nécrose cutanée induite par la coumarine au début du traitement, en raison de l’état prothrombotique transitoire qui s’installe au cours des premiers jours du traitement.