Le cancer du sein est-il d’origine génétique ? Qui doit passer un test génétique ?

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les femmes à travers le monde. Une question qui revient souvent est de savoir si le cancer du sein est « génétique ». La réponse courte est : oui et non. Si tous les cancers sont, à un niveau fondamental, dus à des modifications génétiques dans les cellules, seuls environ 5 à 10 % des cas de cancer du sein sont causés par des mutations génétiques héréditaires. Les 90 à 95 % restants résultent de mutations acquises (somatiques) accumulées au cours de la vie en raison de facteurs environnementaux, hormonaux et liés au mode de vie.

Cet article explique le rôle de la génétique dans le cancer du sein, présente des données clés et fournit des conseils sur les tests génétiques et la gestion des risques.

Que signifie « génétique » ?

Lorsque les gens demandent « Le cancer du sein est-il génétique ? », ils font généralement référence à l’une des deux notions suivantes :

1. Héréditaire : une mutation génétique anormale a-t-elle été transmise par un parent ?
2. Somatique/acquise : des mutations sont-elles apparues dans les cellules mammaires au cours de la vie d’une personne ?

La réponse est : les deux sont vraies, mais dans des proportions très différentes. Il est essentiel de comprendre cette distinction pour l’évaluation des risques, la prévention et les décisions thérapeutiques.

Tous les cancers résultent de mutations génétiques — des modifications de la séquence d’ADN des cellules. Cependant, le cancer du sein héréditaire désigne spécifiquement les mutations présentes dans toutes les cellules de l’organisme dès la naissance et pouvant être transmises à la descendance.

Statistiques mondiales

Le cancer du sein représente un fardeau sanitaire majeur à l’échelle mondiale :

Proportion de cancers du sein héréditaires par rapport aux cancers du sein sporadiques

Remarque : les cas « familiaux » peuvent comporter des facteurs génétiques non identifiés ou des facteurs environnementaux communs.

La composante héréditaire : gènes clés

1. BRCA1 et BRCA2 – les gènes du cancer du sein les plus connus

Les gènes BRCA1 (gène du cancer du sein 1) et BRCA2 ont été identifiés respectivement en 1994 et 1995. Il s’agit de gènes suppresseurs de tumeurs — normalement, ils aident à réparer l’ADN endommagé. Lorsqu’une copie du gène est mutée (héréditaire), la cellule perd un mécanisme de protection contre la croissance incontrôlée.

Risque cumulé de cancer du sein par âge — Porteuses des gènes BRCA1/2 vs population générale

(Données adaptées de Kuchenbaecker et al., JAMA 2017 ; données NCI SEER)

2. Autres gènes à risque élevé et à risque modéré

Au-delà des gènes BRCA1/2, plusieurs autres gènes confèrent un risque accru :

Contribution des gènes connus au cancer du sein héréditaire

(Données adaptées de Slavin et al., 2017 ; Mehrgou & Akouchekian, 2016)

Comment le cancer du sein héréditaire se transmet-il ?

La plupart des cancers du sein héréditaires suivent un mode de transmission autosomique dominant, ce qui signifie que :

• Une mutation dans une seule copie du gène suffit à augmenter considérablement le risque
• Chaque enfant d’un porteur du gène a 50 % de chances d’hériter de la mutation
• Les mutations peuvent être héritées de l’un ou l’autre des parents (père ou mère)
• Les hommes porteurs de mutations du gène BRCA2 présentent un risque accru de cancer du sein (~6–8 % au cours de la vie) et de cancer de la prostate.

Mode de transmission autosomique dominant

B = allèle muté (dominant, conférant un risque) ; b = allèle normal

La composante sporadique : causes non héréditaires

La grande majorité des cas de cancer du sein (90 à 95 %) est sporadique, ce qui signifie qu’elle se développe sans mutation génétique héréditaire ; ce sont plutôt des modifications de l’ADN favorisant le cancer qui s’accumulent dans les cellules mammaires au cours de la vie d’une personne.

Chaque division cellulaire comporte un faible risque d’erreur de réplication, estimé à environ 0,64 mutation par division, et au fil des décennies, ces erreurs peuvent toucher des gènes qui régissent la croissance cellulaire, la survie et la stabilité génomique. Le gène le plus fréquemment muté dans le cancer du sein sporadique est le PIK3CA, altéré dans environ 35 à 40 % des cas, qui hyperactive une voie de signalisation favorisant la survie et la prolifération cellulaires. Le gène TP53 – un gardien essentiel de l’intégrité de l’ADN – est perturbé dans environ 30 à 35 % des cas et est particulièrement fréquent dans le sous-type de tumeur le plus agressif.

Au-delà des mutations somatiques, un large éventail de facteurs externes et hormonaux modulent le risque que ces mutations apparaissent et s’installent. L’âge est le facteur de risque le plus important : une femme de plus de 60 ans présente un risque de cancer du sein environ 8 à 10 fois supérieur à celui d’une femme de moins de 40 ans, ce qui reflète l’accumulation massive de dommages cellulaires au fil du temps. L’exposition hormonale amplifie considérablement le risque : le traitement hormonal substitutif combiné multiplie le risque par 1,2 à 1,8, une stimulation œstrogénique prolongée due à une ménarche précoce ou une ménopause tardive ajoute un risque supplémentaire, et inversement, une première grossesse précoce et l’allaitement maternel offrent une protection modérée. La consommation d’alcool, l’obésité postménopausique, une densité mammaire élevée à la mammographie (risque multiplié par environ 2), l’irradiation thoracique (risque multiplié par 2 à 4) et un mode de vie sédentaire augmentent chacun le risque de manière indépendante.

Il est essentiel de noter que la prédisposition génétique et les facteurs environnementaux n’agissent pas de manière isolée : ils interagissent, ce qui signifie que même les porteurs de variants génétiques à risque modéré peuvent augmenter considérablement leur risque à vie par le biais de facteurs liés au mode de vie modifiables.

Dépistage génétique : qui devrait se faire dépister ?

Le conseil génétique et le dépistage génétique sont recommandés pour les personnes présentant :

• Un cancer du sein diagnostiqué à un âge ≤ 50 ans
• Un cancer du sein triple négatif, quel que soit l’âge
• Deux cancers du sein primaires (bilatéraux ou deux tumeurs primaires distinctes)
• Un cancer du sein chez l’homme
• Un cancer de l’ovaire, des trompes de Fallope ou un cancer péritonéal primaire, quel que soit l’âge
• Un parent au premier ou au deuxième degré présentant une mutation connue des gènes BRCA1/2 ou une autre variante pathogène
• Ascendance juive ashkénaze + tout cancer du sein, cancer de l’ovaire ou cancer du pancréas chez soi-même ou chez un parent
• Au moins trois parents proches atteints d’un cancer du sein et/ou de cancers apparentés.

Types de tests

Que signifient les résultats du test ?

Les porteuses de mutations à haut risque font généralement l’objet d’une prise en charge initiale par une surveillance renforcée, comprenant des IRM régulières, des mammographies et un suivi du cancer de l’ovaire dès le début de l’âge adulte.

Une réduction non chirurgicale du risque est possible grâce à des médicaments : le tamoxifène réduit le risque de cancer du sein chez les femmes préménopausées et les inhibiteurs de l’aromatase offrent une réduction encore plus importante chez les femmes postménopausées.

La chirurgie prophylactique offre la protection la plus efficace : la mastectomie réduit le risque de cancer du sein jusqu’à 95 %, tandis que l’ablation des ovaires et des trompes de Fallope diminue à la fois les risques de cancer de l’ovaire et de cancer du sein.

Le choix de la stratégie dépend du risque individuel, des projets de vie et des préférences personnelles, et doit être déterminé en collaboration avec une équipe médicale multidisciplinaire.

Résumé

Le cancer du sein est génétique au sens large : tous les cas sont en fin de compte dus à des mutations dans les gènes qui contrôlent la croissance cellulaire et la réparation de l’ADN. Mais seuls environ 5 à 10 % des cas totaux sont héréditaires, ce qui signifie que la maladie est causée par une mutation germinale héréditaire, telle que des mutations dans les gènes BRCA1, BRCA2, PALB2 ou CHEK2. Les 90 à 95 % restants résultent de mutations somatiques accumulées au cours de la vie sous l’influence de l’âge, des hormones et du mode de vie. Au-delà des gènes à haut risque isolés, des centaines de variants génétiques courants à faible pénétrance contribuent de manière cumulative au risque individuel.

Pour les personnes présentant des antécédents personnels ou familiaux évocateurs, le dépistage génétique permet d’identifier des mutations exploitables et d’ouvrir la voie à toute une gamme de stratégies de réduction des risques, allant d’une surveillance renforcée et d’une chimioprévention à une chirurgie de réduction des risques, susceptibles de modifier considérablement l’issue de la maladie. En fin de compte, le risque de cancer du sein est déterminé par l’interaction entre la génétique héréditaire, les mutations acquises et les facteurs environnementaux.

Documents de référence

1. Kuchenbaecker KB et al. (2017). Risques de cancer du sein, de l’ovaire et du sein controlatéral chez les porteuses de mutations BRCA1 et BRCA2. JAMA, 317(23):2402–2416.
2. Antoniou A et al. (2003). Risques moyens de cancer du sein et de l’ovaire associés aux mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2 détectées dans des séries de cas non sélectionnées en fonction des antécédents familiaux. American Journal of Human Genetics, 72(5):1117–1130.
3. Mehrgou A & Akouchekian M (2016). L’importance des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 dans le développement du cancer du sein. Medical Journal of the Islamic Republic of Iran, 30:369.
4. Slavin TP et al. (2017). Le rôle des gènes de risque de cancer héréditaire dans une étude populationnelle sur le cancer du sein. JCO Precision Oncology.
5. Michailidou K et al. (2017). Une analyse d’association identifie 65 nouveaux loci de risque de cancer du sein. Nature, 551:92–94.
6. American Cancer Society. (2024). Breast Cancer Facts & Figures 2024. Atlanta : ACS.
7. Base de données SEER du National Cancer Institute. (2023). Cancer Stat Facts : Cancer du sein chez la femme.
8. Organisation mondiale de la santé. (2022). Fiche d’information sur le cancer du sein.
9. Recommandations de pratique clinique en oncologie du NCCN. (2024). Évaluation du risque génétique/familial élevé : cancer du sein, de l’ovaire et du pancréas. Version 3.2024.
10. Tung N et al. (2020). TBCRC 048 : Étude de phase II sur l’olaparib dans le cancer du sein métastatique et les mutations des gènes liés à la recombinaison homologue. Journal of Clinical Oncology, 38(36):4274–4282.