Thérapies ciblées pour le cancer du poumon

Aujourd’hui, il existe une approche plus personnalisée que jamais pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). Grâce à une meilleure compréhension des anomalies génétiques (mutations) qui initient la croissance des cellules cancéreuses du poumon puis entraînent la propagation continue des cellules cancéreuses, les chercheurs ont pu développer des thérapies ciblées qui agissent sur des mutations génétiques spécifiques pour empêcher la croissance du cancer du poumon, réduire les tumeurs ou gérer les symptômes du cancer.

Des médicaments de thérapie ciblée pour le cancer du poumon sont disponibles depuis 2011 et sont utilisés pour le cancer du poumon à un stade avancé.Pour chacune des mutations connues pour lesquelles il existe des thérapies ciblées, un médicament spécifique ou une combinaison de traitements est prescrit pour se concentrer sur les problèmes précis liés à ce diagnostic – une stratégie de traitement connue sous le nom de médecine de précision.

Ces mutations sont les plus courantes dans l’adénocarcinome pulmonaire, survenant chez environ 70 % des personnes atteintes de ce type de cancer.

Mutations EGFR

Le cancer du poumon EGFR-positif fait référence aux cancers du poumon dans lesquels le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) sur certaines cellules cancéreuses est altéré. Lorsque l’EGFR ne fonctionne pas comme il le devrait, il provoque une croissance cellulaire rapide qui favorise la propagation du cancer.

Les médicaments de thérapie ciblée prescrits pour les mutations de l’EGFR et d’autres mutations génétiques comprennent les inhibiteurs de la tyrosine kinase. Ceux-ci empêchent la protéine sur les cellules mutées de déclencher la tyrosine kinase, une enzyme dans les cellules qui active la division cellulaire. En stoppant la division cellulaire, ces médicaments empêchent les cellules cancéreuses de se multiplier et de se propager.

Les médicaments approuvés pour traiter les mutations de l’EGFR comprennent :

• Tagrisso (osimertinib)

• Tarceva (erlotinib)

• Iressa (géfitinib)
• Rybrevant (amivantamab-vmjw)

Tagrisso est généralement recommandé comme premier traitement de l’EGFR car il peut être efficace pour arrêter la propagation du cancer du poumon au cerveau (métastases).

Les médicaments de thérapie ciblée EGFR offrent des taux de réponse plus élevés et des taux de survie sans progression plus longs par rapport à la chimiothérapie traditionnelle.

Réarrangements ALK

Les réarrangements ALK font référence à une fusion de deux gènes connus sous le nom de kinase du lymphome anaplasique (ALK) et EML4 (protéine de type 4 associée aux microtubules d’échinoderme). Cette fusion produit des protéines ALK anormales dans les cellules cancéreuses, qui provoquent la croissance et la propagation des cellules.

Cinq médicaments ont été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour cibler le réarrangement d’ALK :

• Alecensa (alectinib)
• Alunbrig (brigatinib)
• Lorbrena (lorlatinib)
• Xalkori (crizotinib)
• Zykadia (céritinib)

Les inhibiteurs d’ALK sont généralement utilisés à la place de la chimiothérapie chez les personnes testées positives pour la mutation. Cependant, chez certains patients, les inhibiteurs de l’ALK ne sont introduits qu’après l’arrêt de la chimiothérapie.

Réarrangements ROS1

Un réarrangement ROS1 est une fusion entre ROS1 et un autre gène, qui, comme le réarrangement ALK, aboutit à une protéine anormale qui provoque la multiplication des cellules cancéreuses.

Actuellement, deux médicaments oraux sont approuvés par la FDA pour les patients atteints d’un CPNPC métastatique qui ont un cancer du poumon ROS1-positif :

• Rozlytrek (entrectinib)
• Xalkori (crizotinib)

D’autres médicaments font actuellement l’objet d’essais cliniques et l’on espère que d’autres médicaments seront disponibles dans un proche avenir.

Amplifications MET

Les cellules cancéreuses dans certains NSCLC comprennent une mutation du gène MET (transition épithéliale mésenchymateuse) qui les amène à produire des protéines anormales qui conduisent à la propagation des tumeurs.

La FDA a approuvé un médicament qui agit pour attaquer la protéine MET et empêcher la propagation du cancer : Tabrecta (capmatinib).

Plus précisément, ce médicament est approuvé pour les patients adultes atteints de NSCLC qui ont des tumeurs métastatiques avec les modifications du gène MET.

Mutations BRAF

Communes chez les fumeurs actuels ou anciens, les mutations BRAF sont des mutations acquises qui affectent les protéines B-Raf. La mutation entraîne une propagation continue du cancer par :

• Favoriser la prolifération cellulaire
• Favoriser la survie cellulaire
• Aide à la maturation cellulaire
• Aide au mouvement des cellules
• Inhiber la mort cellulaire naturelle ou l’autodestruction

Il existe des variations de mutations BRAF, et les mutations non V600E sont les plus courantes dans le CPNPC, affectant environ 50 à 80 % des mutations BRAF dans l’adénocarcinome pulmonaire.

Un traitement ciblé approuvé par la FDA arrête ce processus continu : un traitement combiné de l’inhibiteur de la kinase BRAF Tafinlar (dabrafenib) et d’un inhibiteur de la kinase MEK Mekinist (tramétinib).

Mutations KRAS

Le gène KRAS est impliqué dans la régulation des voies de signalisation qui gèrent la croissance et la division cellulaires. Des mutations de ce gène peuvent donc provoquer une prolifération cellulaire incontrôlée.

Les mutations de KRAS représentent environ 25 % des mutations du CBNPC et ont longtemps été considérées comme résistantes aux traitements médicamenteux.

En 2021, la FDA a approuvé Lumakras (sotorasib), un inhibiteur de KRAS, pour le traitement du CBNPC chez les personnes porteuses de la mutation KRAS G12C et qui ont déjà reçu un traitement systémique.

Il existe actuellement d’autres médicaments pour le cancer du poumon KRAS-positif qui semblent prometteurs dans les essais cliniques.

Fusion de gènes NTRK

La fusion du gène NTRK se produit lorsqu’un morceau du chromosome contenant un gène NTRK se brise et fusionne avec un gène sur un autre chromosome. Cela produit des protéines appelées protéines de fusion TRK, qui provoquent une croissance cellulaire anormale et le cancer.

Cette mutation moins fréquente se retrouve le plus souvent chez les non-fumeurs ou les fumeurs légers.

Deux médicaments sont approuvés pour désactiver ces protéines :

• Rozlytrek (entrectinib)
• Vitrakvi (larotrectinib)

Ces médicaments sont recommandés lorsque le cancer est inopérable et qu’aucun traitement alternatif n’est disponible.

RET Fusion

Un petit pourcentage de patients atteints de NSCLC est positif pour une mutation connue sous le nom de fusion RET, dans laquelle le gène RET sur les cellules cancéreuses change et forme des protéines RET qui provoquent la prolifération cellulaire.

Retevmo (selpercatinib) a été approuvé pour cibler ces cellules. Cet inhibiteur de RET attaque la protéine RET pour stopper la croissance des tumeurs.

Effets secondaires et résistance aux médicaments

Les médicaments de thérapie ciblée sont souvent loués parce que les effets secondaires sont nettement plus légers que les médicaments de chimiothérapie. Cependant, il existe un risque d’effets secondaires. L’un des problèmes les plus courants est une éruption cutanée qui peut varier de légère à grave.

Les autres effets secondaires courants comprennent :

• Nausée et vomissements
• La diarrhée
• Constipation
• Fatigue

La thérapie ciblée a permis à de nombreuses personnes atteintes d’un cancer du poumon avancé de gérer leur maladie comme n’importe quelle maladie chronique, comme le diabète. Cependant, le contrôle du cancer du poumon est susceptible d’être temporaire. La résistance aux thérapies ciblées est très fréquente. Votre professionnel de la santé vous prescrira un nouveau traitement une fois que vous aurez montré des signes de résistance, mais ce traitement pourrait également devenir inefficace.

Parfois, trouver un nouveau traitement signifie prescrire des médicaments pour des utilisations non conformes. Par exemple, Lorbrena n’est pas approuvé pour le réarrangement de ROS1, mais si une résistance se produit aux médicaments approuvés, votre fournisseur de soins de santé peut le recommander. Vérifiez auprès de votre assurance si une couverture est offerte pour les utilisations non conformes.

Selon votre cas, les thérapies ciblées peuvent être utilisées seules ou en association avec une chimiothérapie traditionnelle.

Renseignez-vous auprès de votre professionnel de la santé sur les tests génétiques et les options médicamenteuses ci-dessus, et recherchez des essais cliniques axés sur les traitements de votre type de mutation génétique. Il y a des études constantes en cours qui offrent de l’espoir pour de nouvelles façons de gérer le cancer.