Quand le HAART est-il devenu un ART ?

La thérapie antirétrovirale est utilisée pour traiter le VIH et consiste en une combinaison de médicaments qui bloquent les différentes étapes du cycle de réplication du virus. Ce faisant, le virus peut être supprimé à des niveaux indétectables où il peut faire peu de mal au corps.

L’efficacité de la thérapie antirétrovirale combinée a été signalée pour la première fois par des chercheurs en 1996 lors de la Conférence internationale sur le sida à Vancouver, qui ont surnommé l’approche HAART (thérapie antirétrovirale hautement active).En tant queEn tant que

Aujourd’hui, le terme HAART est moins couramment utilisé et a été largement supplanté dans la littérature médicale par l’ART simplifié (thérapie antirétrovirale). Le changement de terminologie va au-delà de la sémantique ; il reflète un changement dans les objectifs et les avantages de la thérapie anti-VIH et un pas en avant par rapport à ce qu’impliquait historiquement le HAART.

Avant le HAART

Lorsque les premiers cas de VIH ont été identifiés aux États-Unis en 1982, les scientifiques se sont précipités pour trouver des moyens de traiter un virus qui avait peu de précédent dans la médecine moderne.

Il faudra cinq ans avant que le premier médicament antirétroviral, appelé AZT (zidovudine), soit approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en mars 1987. Il a fourni au public la première assurance que la maladie, largement considérée comme une condamnation à mort, pourrait un jour être maîtrisée.

Le développement rapide de la résistance aux médicaments a rendu le médicament de plus en plus inutile, tandis que les effets toxiques du médicament laissaient souvent les utilisateurs avec une anémie sévère, des problèmes de foie et d’autres complications intolérables.

En 1988, trois autres médicaments ont été rapidement approuvés – Hivid (ddC, zalcitabine), Videx (ddI, didanosine) et Zerit (d4T, stavudine) – et utilisés dans des thérapies combinées dans le but de prolonger davantage l’espérance de vie. Et, bien qu’ils aient certainement aidé, ils se sont avérés encore plus toxiques que l’AZT et ont nécessité des schémas posologiques complexes, souvent avec des doses multiples prises tout au long de la journée et de la nuit.

Ce que les chercheurs ont rapidement commencé à réaliser, c’est que ces médicaments – et les suivants comme Viramune (névirapine) et Epivir (3TC, lamivudine) – n’ont pas réussi à obtenir un contrôle durable car ils ont tous des mécanismes d’action similaires et n’ont bloqué qu’une des sept étapes de la transmission du VIH. cycle de réplication.

Il a été proposé qu’en ciblant d’autres stades, le virus aurait beaucoup moins de possibilités de se répliquer et pourrait potentiellement être entièrement contrôlé. Cette promesse a commencé à se réaliser en 1995 avec l’introduction d’une nouvelle classe de médicaments antirétroviraux appelés inhibiteurs de la protéase (IP).

Avènement du HAART

En 1995, la FDA a approuvé le premier inhibiteur de protéase, appelé Invirase (saquinavir). Contrairement aux autres antirétroviraux de l’époque, qui bloquaient la capacité du virus à « détourner » la machinerie génétique d’une cellule et à la transformer en une usine productrice de VIH, les IP ont bloqué la capacité du virus à assembler de nouvelles copies de lui-même à partir de protéines structurelles.

Cette approche un-deux s’est avérée être le tournant de la pandémie croissante.

Il a été rapporté lors de la conférence de 1996 à Vancouver que l’utilisation stratégique de trois médicaments de chacune des deux classes était capable d’atteindre et de maintenir une charge virale indétectable, mettant efficacement la maladie en rémission.

Même ainsi, le HAART était loin d’être parfait, et l’espérance de vie moyenne, bien que considérablement améliorée, était toujours inférieure à celle de la population générale. Au tournant du siècle, un jeune de 20 ans sous traitement antirétroviral pourrait potentiellement vivre jusqu’à la cinquantaine.

Dans ce contexte, « très efficace » était aussi révélateur des limites du HAART que de ses avantages.

Au-delà du HAART

En 2000, les limites des médicaments antirétroviraux disponibles sont devenues de plus en plus claires. Malgré leur capacité à réaliser une suppression virale, ils pourraient être extrêmement difficiles pour l’utilisateur pour plusieurs raisons différentes :

• Les inhibiteurs de protéase de l’époque étaient associés à des effets métaboliques potentiellement graves, notamment la lipodystrophie (la redistribution parfois défigurante de la graisse corporelle), la résistance à l’insuline et les arythmies cardiaques.
• L’AZT, le Zerit et d’autres médicaments classés comme inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) pourraient provoquer une neuropathie périphérique grave et une acidose lactique potentiellement mortelle.
• Les médicaments de l’époque étaient moins « indulgents » et sujets au développement rapide d’une résistance aux médicaments si l’adhésion au traitement était loin d’être parfaite. Certains inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) comme Viramune pourraient développer une résistance avec une seule mutation virale.
• Certains inhibiteurs de protéase, comme Invirase, nécessitaient trois capsules toutes les 8 heures, un horaire que beaucoup ont trouvé difficile à maintenir à long terme.

Ces problèmes étaient si problématiques que le HAART était normalement retardé jusqu’à ce que la fonction immunitaire tombe en dessous d’un certain seuil (à savoir, un nombre de CD4 inférieur à 350). Les risques d’un traitement précoce à l’époque étaient considérés comme supérieurs aux avantages.

Tout cela a changé en 2001 avec l’introduction du Viread (fumarate de ténofovir disoproxil), un nouveau type d’INTI qui avait beaucoup moins d’effets secondaires, pouvait surmonter une résistance profonde et ne nécessitait qu’un comprimé par jour.

Le traitement universel au moment du diagnostic devenant la nouvelle norme dans le monde entier, la communauté médicale a commencé à utiliser le TAR pour décrire une approche thérapeutique qui était désormais plus que simplement « très efficace ».

L’ART aujourd’hui

La principale différence entre le HAART de la fin des années 90/début des années 2000 et le TAR d’aujourd’hui est que le VIH peut vraiment être considéré comme une maladie chronique gérable. Non seulement une personne de 20 ans diagnostiquée séropositive aujourd’hui peut vivre jusqu’à 70 ans, mais elle peut le faire avec des médicaments plus sûrs, plus durables et plus faciles à prendre.En tant queEn tant que

Nouveaux médicaments et classes de médicaments

Ces dernières années, de nouvelles classes de médicaments antirétroviraux ont été développées pour attaquer le virus de différentes manières. Certains empêchent l’attachement du VIH aux cellules hôtes (inhibiteurs d’entrée/d’attachement), tandis que d’autres bloquent l’intégration du codage viral dans le noyau de la cellule hôte (inhibiteurs d’intégrase).

De plus, des versions plus récentes des IP, des INTI et des INNTI ont été créées et offrent une meilleure pharmacocinétique (activité médicamenteuse), moins d’effets secondaires et de meilleurs profils de résistance aux médicaments.

Un tel exemple est une version mise à jour de Viread appelée ténofovir alafénamide (TAF). Plutôt que de délivrer le médicament directement, le TAF est un « promédicament » inactif qui est converti par l’organisme en ténofovir. Cela réduit la dose de 300 mg à 25 mg avec les mêmes résultats cliniques tout en réduisant le risque de problèmes rénaux associés à l’utilisation de Viread.

Médicaments combinés à dose fixe

Une autre avancée thérapeutique est le développement de médicaments combinés à dose fixe (FDC) qui peuvent fournir une thérapie complète avec une seule pilule par jour. Aujourd’hui, il existe 13 de ces médicaments tout-en-un approuvés par la FDA.

Les formulations à pilule unique ont non seulement amélioré les taux d’observance, mais ont montré qu’elles réduisaient considérablement le risque de maladies graves et d’hospitalisations par rapport aux thérapies antirétrovirales à pilules multiples.

Redéfinir la thérapie combinée

Le terme HAART a longtemps été synonyme de trithérapie. Et, s’il est vrai que le TAR consiste généralement en trois antirétroviraux ou plus, une pharmacocinétique améliorée a maintenant permis de traiter le VIH avec seulement deux médicaments antirétroviraux.

En 2019, la FDA a approuvé la première thérapie complète à deux médicaments, connue sous le nom de Dovato, qui combine un inhibiteur de l’intégrase de nouvelle génération appelé dolutégravir avec un INTI plus ancien appelé lamivudine. La combinaison s’est avérée tout aussi efficace que la trithérapie standard avec moins d’effets secondaires.

Le lancement en 2021 d’une thérapie injectable connue sous le nom de Cabenuva a encore transformé la définition de l’ART sur son oreille.

Des avancées comme celles-ci redéfinissent ce que signifie la TAR et ce qu’elle pourrait éventuellement devenir.

Bien que les objectifs de la thérapie antirétrovirale restent les mêmes, le TAR d’aujourd’hui n’a qu’une ressemblance flagrante avec le HAART du passé. Sans exception, les avantages du traitement l’emportent de loin sur les préoccupations concernant les médicaments ou leurs effets secondaires.

De plus, les avantages s’étendent à ceux qui ne sont pas infectés. Une recherche historique publiée dans une édition 2019 de The Lancet a conclu que les personnes vivant avec le VIH qui atteignent une charge virale indétectable n’ont aucune chance d’infecter les autres.

Ces facteurs accentuent davantage le besoin de dépistage du VIH et illustrent pourquoi le groupe de travail américain sur les services préventifs recommande que tous les Américains âgés de 15 à 65 ans subissent un test de dépistage du VIH une fois dans le cadre d’une visite de routine chez le médecin.