Un aperçu de l’adrénoleucodystrophie (ALD)

L’adrénoleucodystrophie (ALD) est une maladie dégénérative héréditaire dans laquelle la membrane entourant les cellules nerveuses, appelée myéline, commence à se briser. Au fur et à mesure que la maladie progresse, l’ALD peut provoquer un éventail de symptômes neurologiques, notamment une hyperactivité, des convulsions, une perte de motricité, des problèmes d’élocution et d’audition, la cécité et, éventuellement, une démence non réactive. Portée à l’attention du monde entier via le film de 1992 Lorenzo’s Oil, l’ALD est parfois aussi appelée maladie de Lorenzo’s Oil.

L’ALD est une maladie génétique extrêmement rare qui affecte une personne sur 20 000 à 50 000 dans le monde, et principalement des hommes.Elle peut être définitivement diagnostiquée grâce à un test génétique capable de détecter une mutation appelée ABCD1 sur le chromosome X. Le même test peut être utilisé pour le dépistage prénatal, néonatal et préconceptionnel.

Alors que l’apparition des symptômes peut aller de la petite enfance à la fin de l’âge adulte, les garçons les plus jeunes sont les plus gravement touchés, le décès survenant généralement entre un et 10 ans après la première apparition des symptômes.

Modèles d’héritage

Les symptômes de l’ALD peuvent varier selon le sexe et le stade de la vie au moment de leur apparition. L’ALD est une maladie récessive liée à l’X, ce qui signifie que la mutation génétique est située sur le chromosome X, l’un des deux qui déterminent le sexe d’une personne. Les femmes ont deux chromosomes X (XX) et les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y (XY).

De manière générale, les hommes sont les plus touchés par un trouble récessif lié à l’X, tandis que les femmes sont généralement porteuses de la mutation. Il y a plusieurs raisons à cela:

• Si un couple a un garçon, la mère apportera le chromosome X avec la mutation ABCD1, tandis que le père apportera le chromosome Y. Étant donné que la plupart des mères auront un chromosome X affecté et un chromosome X normal, un garçon aura 50/50 chances d’hériter de l’ALD.
• Si le couple a une fille, il est extrêmement rare que la mère et le père contribuent tous les deux à la mutation ABCD1. Dans la plupart des cas, la fille aura un chromosome X normal. Dans ce cas, la maladie peut se développer mais être beaucoup plus bénigne puisque le chromosome X normal dominera sur le chromosome X avec la mutation ABCD1 récessive.

Causes

Une mutation du gène ABCD1 provoque l’épuisement d’une protéine dont le corps a besoin pour décomposer les molécules de graisse connues sous le nom d’acides gras à très longue chaîne (VLCFA). L’accumulation résultante de VLCFA semble avoir un effet inflammatoire, détruisant progressivement la gaine de myéline des cellules qui composent la substance blanche du cerveau. Il altère également directement la fonction des glandes surrénales et des testicules, qui produisent tous deux des hormones.

La raison pour laquelle ces cellules sont affectées et pas d’autres n’est toujours pas claire étant donné que la concentration de VLCFA sera la même dans tout le corps. De plus, des concentrations élevées de VLCFA dans le sang ne correspondent pas nécessairement aux symptômes de l’ALD. En fait, certaines personnes ayant une concentration élevée auront des symptômes plus légers, tandis que les femmes auront parfois des valeurs de VLCFA complètement normales dans leur sang.

De manière générale, cependant, 99% des hommes porteurs de la mutation ABCD1 auront des concentrations anormales de VLCFA.

Symptômes

Même si un enfant hérite de la mutation ABCD1, les symptômes qu’il peut ressentir peuvent varier considérablement. Au final, il peut exister de nombreuses variantes différentes de la mutation (génotypes), chacune correspondant à une expression différente de la maladie (phénotype).

Bien que les scientifiques ne comprennent pas encore pleinement ces variations, ils ont pu décrire les phénotypes sur la base de caractéristiques communes chez les hommes et les femmes, en particulier l’âge d’apparition et l’évolution typique de la maladie.

Phénotypes d’ALD mâles

Environ 35 pour cent des cas d’ALD se développent avant l’âge de 11 ans. Alors que les hommes âgés de 21 à 37 ans représentent un groupe encore plus important (46 pour cent), les manifestations de la maladie seront souvent moins graves et, dans certains cas, peuvent ne jamais progresser au-delà d’un certaine étape.

Les quatre phénotypes masculins les plus courants peuvent être décrits en gros comme suit :

• L’ALD cérébrale infantile survient entre l’âge de 4 et 8 ans et est associée à un déclin de la fonction neurologique, y compris un trouble déficitaire de l’attention, une instabilité émotionnelle, une hyperactivité et des comportements perturbateurs et conduisant à des convulsions, de la spasticité, de l’incontinence, une perte de motricité, la cécité , et une éventuelle démence non réactive.

• L’ALD de l’adolescent survient entre 11 et 21 ans avec les mêmes symptômes que l’ALD cérébrale de l’enfance, bien qu’elle se développe à un rythme plus lent.

• L’adrénomyéloneuropathie (AMN) survient entre 21 et 37 ans et se caractérise par une douleur nerveuse progressive (neuropathie), une altération des fonctions motrice et sensorielle et un dysfonctionnement sexuel. Environ 40 pour cent évolueront vers une ALD cérébrale.

• L’ALD adulte est un type qui présente toutes les caractéristiques de l’ALD cérébrale, mais sans les symptômes AMN précédents.

De nombreux garçons atteints d’ALD de moins de 8 ans ne connaîtront pas la forme cérébrale de la maladie, mais développeront plutôt la maladie d’Addison, un trouble dans lequel les glandes surrénales ne produisent pas suffisamment d’hormones pour que le corps fonctionne normalement. Également connue sous le nom d’insuffisance surrénale, les symptômes ont tendance à être non spécifiques et comprennent de la fatigue, des nausées, un assombrissement de la peau et des étourdissements en position debout.

Certaines personnes porteuses de la mutation ABCD1 ne développent aucun symptôme d’ALD. Il est difficile de dire combien il y en a étant donné que l’ALD n’est généralement diagnostiquée que si des symptômes apparaissent. Ce n’est que si le dépistage néonatal est effectué qu’un enfant peut être identifié et suivi (plus d’informations sur les tests ci-dessous).

Symptômes de l’ALD chez la femme

Les symptômes de l’ALD chez les femmes ont tendance à ne se développer qu’à l’âge adulte et seront considérablement plus légers que ceux des hommes. En fait, la plupart des femmes de moins de 30 ans seront totalement asymptomatiques. La seule exception est la maladie d’Addison, qui peut frapper à tout âge mais ne touche qu’environ 1% des femmes atteintes d’ALD.

Ce n’est généralement qu’après 40 ans qu’apparaissent les premiers symptômes caractéristiques, qui sont généralement classés selon les phénotypes suivants :

• La myélopathie légère affectera 55% des femmes atteintes d’ALD, provoquant des sensations anormales et parfois inconfortables dans les jambes, ainsi que des réflexes exagérés.

• La myélopathie modérée à sévère, affectant 15 pour cent des femmes, se caractérise par des symptômes de l’AMN masculin, bien que plus légers.

• L’ALD cérébrale n’affecte qu’environ 2% des femmes atteintes d’ALD.

Diagnostic

L’ALD peut être difficile à repérer car la maladie présente de nombreuses variations et est souvent confondue avec d’autres troubles plus courants, en particulier dans les premiers stades. Cela comprend le trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDAH) et la sclérose en plaques (SEP), une autre maladie causée par la démyélinisation nerveuse.

En cas de suspicion d’ALD, la première étape consisterait à mesurer la concentration de VLCFA dans un échantillon de sang. Ceci est effectué avec un test connu sous le nom de chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse, qui peut détecter et mesurer des composés spécifiques en fonction de leurs propriétés d’absorption de la lumière. Si les valeurs de VLCFA sont élevées, des tests génétiques seront effectués pour confirmer la présence de la mutation ABDC1.

Si des symptômes cérébraux sont identifiés, un test d’imagerie appelé imagerie par résonance magnétique (IRM) peut être demandé. Une IRM, qui utilise des champs magnétiques et des ondes radio pour visualiser les organes, est capable de mesurer des changements infimes dans la substance blanche du cerveau. Les changements, le cas échéant, peuvent être mesurés par un système connu sous le nom de score de Loes qui évalue la gravité des anomalies cérébrales sur une échelle de 0 à 34. Tout score supérieur à 14 est considéré comme grave.

Dépistage ALD

Les tests génétiques peuvent également être utilisés pour dépister la mutation ABCD1 chez les femmes enceintes et les nouveau-nés. L’ALD a été ajoutée au comité de dépistage uniforme recommandé (RUSP), la liste fédérale des maladies génétiques recommandées pour les tests de dépistage néonatals des États, en 2016.

Le défi du dépistage, bien sûr, est que la présence de la mutation ABCD1 ne peut pas prédire la gravité des symptômes, le cas échéant. D’un autre côté, cela peut aider à garantir que le traitement est administré immédiatement si et quand les symptômes se développent.

Le test génétique peut également être utilisé pour le dépistage préconceptionnel. Dans ce cas, si une femme est testée positive pour la mutation ABCD1, ce qui signifie que l’un de ses chromosomes X porte la mutation ABCD1, le couple aura 50% de chances d’avoir un enfant sous une forme d’ALD. Si le test de la mère est positif, le père peut également être testé, mais il est extrêmement improbable qu’il soit lui aussi porteur de la mutation ABCD1 à moins qu’il ne souffre d’ALD et qu’il n’ait pas été diagnostiqué.

Traitement

L’identification précoce de la mutation ABCD1 est vitale pour fournir un traitement efficace de l’ALD. Parmi les traitements actuellement utilisés, seule une greffe de cellules souches sanguines (également appelée greffe de cellules souches hématopoïétiques) est capable d’arrêter la perte de myéline au cœur du développement de l’ALD cérébrale.

Pendant ce temps, l’hormonothérapie substitutive peut être utilisée pour traiter la maladie d’Addison. Pour sa part, l’huile de Lorenzo, une intervention diététique, reste un traitement très controversé avec peu de preuves cliniques pour soutenir son utilisation.

Greffe de cellules souches

Une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est un processus complexe dans lequel un enfant atteint d’ALD serait d’abord exposé à une chimiothérapie à haute dose et éventuellement à des radiations pour affaiblir le système immunitaire afin qu’il ne rejette pas les cellules souches données. Par la suite, les cellules souches d’un donneur compatible seraient récoltées à partir de la moelle osseuse ou du sang circulant et transfusées au receveur.

Au fur et à mesure que la moelle osseuse commence à « adopter » ces cellules, elle commencera à produire les protéines capables de séparer les AGLV accumulés, généralement en quelques mois, voire quelques semaines.

Alors qu’il a été démontré que la GCSH prolonge la vie et prévient les aspects les plus dévastateurs de l’ALD, l’efficacité du traitement peut varier. De plus, le processus lui-même est si exigeant que certains enfants, privés de leurs défenses immunitaires, mourront d’une infection avant que les bénéfices du traitement ne puissent être obtenus. C’est pour cette raison que la GCSH n’est réalisée que si des symptômes d’ALD cérébrale se développent, notamment chez les garçons ou les hommes.

La première greffe réussie a eu lieu en 1990, et il y en a eu beaucoup d’autres depuis. Les garçons réagissent mieux que les adultes et montrent généralement une amélioration marquée de leurs scores de Loes (une évaluation de la gravité des anomalies cérébrales détectées à l’IRM). Bien qu’une greffe n’améliore pas nécessairement tous les symptômes, elle semble empêcher une nouvelle détérioration de la fonction neurologique ou psychiatrique, selon une étude de l’Université du Minnesota.

La seule chose que la GCSH ne restaure pas est l’insuffisance surrénale.

Lorsqu’elle est réalisée chez l’homme, la GCSH semble arrêter plutôt que d’inverser les symptômes de l’ALD. Alors que la fonction mentale est généralement stabilisée, les fonctions motrices ont tendance à se détériorer malgré le traitement. De plus, selon une étude de l’hôpital Necker-Enfants malades à Paris, le risque de décès lié à la greffe est élevé. Sur les 14 mâles adultes inclus dans la recherche, six sont décédés des suites directes d’une infection post-greffe.

La thérapie de remplacement d’hormone

Étant donné que l’insuffisance surrénale, alias la maladie d’Addison, ne peut pas être inversée avec une greffe de cellules souches, un traitement hormonal substitutif (THS) est nécessaire pour remplacer les hormones non produites par les glandes surrénales.

Selon la gravité des symptômes, cela peut impliquer:

• Corticostéroïdes oraux comme la prednisone ou le Cortef (hydrocortisone) pris une à trois fois par jour
• Florinef par voie orale (acétate de fludrocortisone) pris une ou deux fois par jour

Des injections de corticostéroïdes peuvent être administrées si vous ne pouvez pas tolérer les versions orales. Les effets secondaires du THS comprennent :

• La nausée
• Maux de tête
• Insomnie
• Des changements d’humeur
• Cicatrisation lente
• Ecchymoses faciles
• Faiblesse musculaire
• Changements menstruels
• Spasmes
• Hypertension artérielle
• Ostéoporose
• Glaucome

L’huile de Lorenzo

L’huile de Lorenzo était un traitement développé par Augusto et Michaela Odone en 1985 dans le but ultime de guérir leur fils, Lorenzo, qui avait déjà présenté de graves symptômes cérébraux d’ALD. Le traitement, composé d’huile de colza et d’huile d’olive, était initialement censé arrêter, voire inverser, l’évolution de la maladie.

Alors que l’huile de Lorenzo peut, en fait, normaliser les concentrations de VLCFA dans le sang, il n’a pas été démontré que son utilisation ralentit la détérioration neurologique ou améliore la fonction surrénale. Ceci suggère que les AGLV jouent un rôle moins important dans la progression de la maladie une fois qu’elle a été établie.

De plus, il n’y a aucune preuve que l’huile de Lorenzo puisse empêcher ou retarder le développement de l’ALD chez les personnes atteintes de la mutation ABCD1 qui ne présentent pas de symptômes, ce qui souligne encore plus combien nous devons encore apprendre sur la maladie.