Qu’est-ce qu’une mutation de l’isocitrate déshydrogénase-2 (IDH2) ?

le isocitrate déshydrogénase-2 La mutation (IDH2) est associée à certains types de cancer tels que la leucémie myéloïde aiguë (LAM), la myélofibrose et le cancer du cerveau (gliome), ainsi qu’à certaines maladies génétiques. Des médicaments qui ciblent les effets de la mutation IDH2 ont été développés pour traiter certaines de ces affections.

Cette mutation (changement de matériel génétique) affecte le gène qui fournit des instructions pour fabriquer l’enzyme IDH présente dans les mitochondries de chaque cellule. Les mitochondries sont la centrale électrique de la cellule. Ils produisent l’énergie nécessaire pour alimenter diverses fonctions cellulaires.

Voici ce qu’il faut savoir sur la mutation IDH2, comment elle est affiliée à quelques conditions différentes et ce que cela signifie pour les traitements.

Leucémie myéloïde aiguë

La mutation IDH2 a été détectée chez environ 8 à 19 % des personnes atteintes de leucémie myéloïde aiguë (LAM). Dans la LAM, les cellules productrices de sang de la moelle osseuse deviennent cancéreuses et ne parviennent pas à mûrir. Cette mutation a tendance à se produire tôt dans le développement du cancer.

La théorie est que ses propriétés liées au cancer sont dues à une substance connue sous le nom de 2-hydroxyglutarate (2HG), qui est produite en plus grande quantité en raison de la mutation. À cause de la 2HG, les chercheurs pensent que les cellules avec la mutation restent immatures au lieu de devenir des cellules sanguines matures. Le résultat est une leucémie myéloïde aiguë.

Il existe un traitement visant à diminuer la quantité de 2HG produite. Le médicament Idhifa (enasidenib) inhibe l’IDH2, réduisant ainsi les niveaux de 2HG. Cela peut pousser les cellules AML à se différencier et à mûrir.

Cependant, le mécanisme d’action ici peut ne pas être entièrement compris. Alors que presque toutes les personnes traitées par l’enasidenib constatent une diminution des taux de 2HG, toutes les personnes traitées par les inhibiteurs de l’IDH2 ne constatent pas d’améliorations cliniques.

Pourtant, le médicament a clairement un effet dans certains cas. Enasidenib a eu un taux de réponse global d’environ 40 pour cent dans les cas de rechute et réfractaires.

Myélofibrose

Les mutations IDH2 peuvent également être liées à la myélofibrose. Avec ce type rare de cancer du sang, le tissu cicatriciel fibreux remplace la moelle osseuse spongieuse habituellement molle. Le résultat peut être un type de leucémie chronique. Au fil du temps, la moelle osseuse devient moins capable de produire des cellules sanguines normales.

À ce stade, la cause fondamentale de la myélofibrose n’a pas encore été identifiée. Bien que ce ne soit pas héréditaire, cela implique des mutations génétiques. Environ la moitié des patients ont une mutation dans des protéines connues sous le nom de kinases associées à Janus (JAK).

Avec ou sans ces mutations JAK, la plupart des personnes atteintes de cette maladie ont une signalisation JAK hyperactive. Beaucoup ont également une mutation IDH2. Ceux qui ont cette mutation IDH2 ont tendance à ne pas réussir aussi bien que ceux qui n’en ont pas.

Certains médicaments à l’étude pour la myélofibrose comprennent :

• Ruxolitinib : Cela réduit la signalisation JAK hyperactive pour contrôler la production de cellules sanguines.
• Enasidenib : Cela inhibe l’enzyme IDH2 et permet la maturation normale des cellules sanguines.

Syndrome de Maffucci

Le syndrome de Maffucci peut être associé à une mutation IDH2. Ce trouble rare implique des excroissances de cartilage, des lésions cutanées avec des vaisseaux sanguins anormaux (hémangiomes) qui se développent tôt dans l’enfance et des déformations du squelette.

Le premier signe est souvent une prolifération de cartilage connue sous le nom d’enchondrome (une tumeur dans un os) dans l’un des os longs du corps, l’affaiblissant et provoquant souvent une fracture.

Ce type de mutation n’est pas héréditaire. La mutation se produit à un moment donné au cours de la vie d’une personne. Cela signifie que les cellules issues des cellules mutées auront également cette mutation. Cependant, d’autres ne seront pas affectés. Ce n’est donc pas quelque chose qui peut être transmis de parent à enfant.

Le syndrome de Maffucci se produit également chez les hommes et les femmes. Le traitement consiste à traiter les signes et les symptômes de la maladie, mais n’implique actuellement aucune mutation associée.

Maladie d’Ollier

Une autre maladie liée à IDH2 est la maladie d’Ollier. Il peut ressembler au syndrome de Maffucci car il s’agit d’un trouble squelettique qui peut avoir un développement osseux anormal. Il est différent d’une manière distincte : il n’a pas de lésions cutanées avec des vaisseaux sanguins anormaux associés au syndrome de Maffucci.

Pourtant, les deux peuvent être liés au gène IDH2. Comme dans le syndrome de Maffucci, les mutations IDH2 ne se trouvent que dans certaines cellules mais pas dans d’autres. Cela semble à nouveau être une mutation qui se produit au cours de la vie d’une personne au lieu d’être héritée.

Actuellement, le traitement de la maladie d’Ollier est chirurgical et se concentre sur la correction des déformations du squelette ou le remplacement des articulations en cas de besoin.

Gliomes

Des mutations dans IDH1 et IDH2 se produisent dans la plupart des gliomes de bas grade, ainsi que dans les cas secondaires de haut grade de ces tumeurs cérébrales. Les gliomes sont le type de tumeur cérébrale le plus courant, affectant environ 20 000 personnes chaque année aux États-Unis.

Lorsque des mutations IDH sont trouvées, ces cas ont en fait un meilleur pronostic que les autres cas. Bien que cela puisse affecter IDH1 ou IDH2, les mutations IDH2 ont tendance à être moins courantes et ne se produisent pas avec IDH1.

Le rôle spécifique que joue ici l’enzyme IDH mutée produite par ces mutations génétiques n’est pas clair. Certains pensent que cela pourrait être un moteur direct du cancer. Certains soulignent le fait que les personnes atteintes de la maladie d’Ollier ou du syndrome de Maffucci ont des hémangiomes et des tumeurs cartilagineuses et qui sont associés à un risque accru de gliome.

Mais exactement comment cette mutation conduit au gliome n’a pas été déterminée. Certains pensent que le gène IDH est un oncogène et que l’enzyme IDH mutée qui en résulte pourrait être le déclencheur du cancer, mais cela n’a pas encore été démontré de manière concluante. Il est également possible que ce soit le gène IDH muté lui-même qui déclenche le cancer dans les cellules qui l’hébergent.

Actuellement, le médicament enasidenib a fait l’objet d’essais cliniques de phase 2 pour évaluer son innocuité dans le traitement des tumeurs solides, y compris le gliome.

Résumé

Les mutations IDH2 semblent liées à diverses affections cancéreuses telles que la LAM, la myélofibrose et les gliomes, ainsi qu’à des troubles tels que le syndrome de Maffucci et la maladie d’Ollier.

Certains pensent que des conditions comme le cancer peuvent être provoquées par la mutation IDH2, qui peut provoquer une augmentation de la substance 2HG qui peut interférer avec la capacité de certaines cellules à mûrir. Il est également possible que le gène IDH lui-même déclenche le développement du cancer dans les cellules qui l’hébergent.

Savoir que vous avez une mutation IDH2 au travail dans un état peut être stimulant. En comprenant un peu mieux le rôle que cela peut jouer, vous êtes en meilleure position pour savoir ce qui se passe et éventuellement accéder aux traitements au fur et à mesure qu’ils émergent.