Qu’est-ce que la vincristine?

La plupart des gens ressentent certains effets secondaires du traitement à la vincristine. Généralement, il provoque un changement de sensation, une perte de cheveux, de la constipation, des difficultés à marcher et des maux de tête. Les effets secondaires graves peuvent inclure des douleurs neuropathiques, des lésions pulmonaires ou une baisse du nombre de globules blancs, ce qui augmente le risque d’infection. L’utilisation pendant la grossesse peut entraîner des anomalies congénitales. Cela fonctionne en empêchant les cellules de se diviser correctement.

La vincristine a été isolée pour la première fois en 1961. Elle figure sur la liste des médicaments essentiels de l’Organisation mondiale de la santé. C’est un alcaloïde de vinca qui peut être obtenu à partir de la pervenche de Madagascar Catharanthus roseus.

Utilisations médicales

La vincristine est administrée par perfusion intraveineuse pour une utilisation dans divers types de schémas de chimiothérapie. Ses principales utilisations sont dans le lymphome non hodgkinien dans le cadre du schéma de chimiothérapie CHOP, le lymphome de Hodgkin dans le cadre de MOPP, COPP, BEACOPP, ou le schéma de chimiothérapie Stanford V moins populaire dans la leucémie lymphoblastique aiguë (LAL), et dans le traitement du néphroblastome. Il est également utilisé pour induire une rémission dans la LAL avec la dexaméthasone et la L-asparaginase, et en association avec la prednisone pour traiter la leucémie infantile. La vincristine est parfois utilisée comme immunosuppresseur, par exemple dans le traitement du purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP) ou du purpura thrombocytopénique idiopathique chronique (ITP).

Effets secondaires

Les principaux effets secondaires de la vincristine sont la neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie, l’hyponatrémie, la constipation et la perte de cheveux.

La neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie peut être sévère et peut être une raison pour réduire ou éviter d’utiliser la vincristine. Les symptômes en sont un engourdissement progressif et durable, des picotements, des douleurs et une hypersensibilité au froid, qui commencent dans les mains et les pieds et affectent parfois les bras et les jambes. L’un des premiers symptômes de la neuropathie périphérique est le pied tombant: une personne ayant des antécédents familiaux de pied tombant et / ou de maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) doit éviter de prendre de la vincristine. Une étude de 2021 a suggéré qu’Anakinra peut réduire la neuropathie.

L’injection accidentelle d’alcaloïdes vinca dans le canal rachidien (administration intrathécale) est très dangereuse, avec un taux de mortalité approchant les 100%. La littérature médicale documente des cas de paralysie ascendante due à une encéphalopathie massive et une démyélinisation des nerfs rachidiens, accompagnées de douleurs intraitables, conduisant presque uniformément à la mort. Plusieurs patients ont survécu après une intervention agressive et immédiate. Les traitements de secours consistent en l’élimination du liquide céphalo-rachidien et l’administration de médicaments protecteurs. Les enfants peuvent mieux faire suite à cette blessure. Un enfant, qui a été traité de manière agressive au moment de l’injection, s’est rétabli presque complètement avec seulement de légers déficits neurologiques. Une série importante d’administration intrathécale de vincristine par inadvertance s’est produite en Chine en 2007 lorsque des lots de cytarabine et de méthotrexate (tous deux souvent utilisés par voie intrathécale) fabriqués par la société Shanghai Hualian se sont avérés contaminés par la vincristine.

La surutilisation de la vincristine peut également conduire à une résistance aux médicaments par surexpression de la pompe p-glycoprotéine (Pgp). Il y a une tentative pour surmonter la résistance par l’addition de dérivés et de substituants à la molécule de vincristine.

Mécanisme d’action

La vincristine agit en partie en se liant à la protéine tubuline, empêchant les dimères de tubuline de se polymériser pour former des microtubules, empêchant la cellule de séparer ses chromosomes pendant la métaphase. La cellule subit alors une apoptose. La molécule de vincristine inhibe la production et la maturation des leucocytes. Un inconvénient, cependant, de la vincristine est qu’elle n’affecte pas seulement la division des cellules cancéreuses. Il affecte tous les types de cellules à division rapide, ce qui le rend nécessaire pour l’administration très spécifique du médicament.

Pharmacologie

L’extraction naturelle de la vincristine de Catharanthus roseus est produit avec un rendement en pourcentage inférieur à 0,0003%. Pour cette raison, d’autres méthodes de production de vincristine synthétique sont utilisées. La vincristine est créée par le couplage semi-synthèse d’alcaloïdes indoliques, la vindoline et la catharanthine dans la plante vinca. Il peut également maintenant être synthétisé par une technique de synthèse totale stéréocontrôlée qui conserve la stéréochimie correcte en C18 ‘et C2’. La stéréochimie absolue de ces carbones est responsable de l’activité anticancéreuse de la vincristine.

L’encapsulation liposomique de la vincristine augmente l’efficacité du médicament vincristine tout en diminuant simultanément la neurotoxicité qui lui est associée. L’encapsulation des liposomes augmente la concentration plasmatique de la vincristine et la durée de vie de la circulation dans le corps, et permet au médicament de pénétrer plus facilement dans les cellules.

Histoire

Ayant été utilisé comme remède populaire pendant des siècles, des études dans les années 1950 ont révélé que la pervenche rose Catharanthus roseus contenait plus de 120 alcaloïdes, dont beaucoup sont biologiquement actifs, les deux plus importants étant la vincristine et la vinblastine. Alors que les études initiales sur son utilisation dans le diabète sucré ont été décevantes, la découverte qu’il provoquait une myélosuppression (diminution de l’activité de la moelle osseuse) a conduit à son étude chez des souris atteintes de leucémie, dont la durée de vie a été prolongée par l’utilisation d’une préparation de vinca. Le traitement de la plante broyée avec un dégraissant Skelly-B et un extrait acide de benzène a conduit à une fraction appelée «fraction A». Cette fraction a été en outre traitée avec de l’oxyde d’aluminium, chromatographie, trichlorométhane, benz-dichlorométhane et séparation par pH pour donner la vincristine.

La vincristine a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en juillet 1963 sous le nom commercial Oncovin et a été commercialisée par Eli Lilly Company. Le médicament a été initialement découvert par une équipe des laboratoires de recherche Lilly où il a été démontré que la vincristine guérissait la leucémie artificiellement induite chez la souris. La vincristine a également induit une rémission des leucémies aiguës de l’enfance.

La production de vincristine nécessitait une tonne de feuilles de pervenche séchées pour produire une once de vincristine. La pervenche était cultivée dans un ranch au Texas.

Controverse

Bioprospection pharmaceutique

Les origines de la vincristine sont débattues comme un exemple de bioprospection pharmaceutique dans les domaines de l’ethnobotanique et de l’ethnomédecine. Certains considèrent le catharanthus roseus plante à partir de laquelle la vincristine est dérivée, et ses remèdes populaires sont endémiques à Madagascar, et que Madagascar s’est vu refuser des redevances sur les ventes de vincristine. Pourtant, catharanthus roseus a une histoire documentée dans les traitements de médecine traditionnelle dans d’autres endroits. En 1963, les chercheurs de Lilly ont reconnu que la plante était utilisée au Brésil pour traiter l’hémorragie, le scorbut, les maux de dents et les plaies chroniques; aux Antilles britanniques pour traiter les ulcères diabétiques; et aux Philippines et en Afrique du Sud en tant qu’agent hypoglycémiant oral – mais pas en tant que traitement du cancer.

Catharanthus roseus est une espèce cosmopolite depuis avant la révolution industrielle et l’utilisation de la plante dans les remèdes populaires suggérait une bioactivité générale pour le traitement du diabète, et non le cancer. Au milieu du XVIIIe siècle, la botaniste Judith Sumner a enregistré l’arrivée de roses catharanthus au Chelsea Physic Garden de Londres du Jardin des plantes à Paris. On ne sait pas comment l’usine est arrivée pour la première fois à Paris et les détails de ses origines à Madagascar au-delà des rapports de son transport depuis Madagascar par les premiers explorateurs européens. La vincristine a été initialement distribuée au prix coûtant pour augmenter l’accessibilité, mais est ensuite passée à un modèle à but lucratif pour récupérer les coûts de production et de développement. Selon Michael Brown, la vincristine n’est peut-être pas un bon exemple de bioprospection pharmaceutique, mais elle démontre à quel point les produits pharmaceutiques ayant des antécédents d’utilisation en médecine traditionnelle ont des revendications de propriété intellectuelle difficiles à démêler.

Étant donné que les études éthonobotaniques et la bioprospection pharmaceutique dépendent des connaissances traditionnelles des communautés autochtones, le processus de recherche de connaissances botaniques et biologiques soulève des problèmes de représentation adéquate des connaissances autochtones et locales.