Cellules souches cancéreuses (SCC) sont des cellules cancéreuses (trouvées dans des tumeurs ou des cancers hématologiques) qui possèdent des caractéristiques associées aux cellules souches normales, en particulier la capacité de donner naissance à tous les types de cellules trouvés dans un échantillon de cancer particulier. Les CSC sont donc tumorigènes (formant des tumeurs), peut-être contrairement à d’autres cellules cancéreuses non tumorigènes. Le SCC peut générer des tumeurs grâce aux processus d’auto-renouvellement et de différenciation des cellules souches en plusieurs types de cellules. On suppose que ces cellules persistent dans les tumeurs en tant que population distincte et provoquent des rechutes et des métastases en donnant naissance à de nouvelles tumeurs. Par conséquent, le développement de thérapies spécifiques ciblées sur le SCC laisse espérer une amélioration de la survie et de la qualité de vie des patients cancéreux, en particulier pour les patients atteints d’une maladie métastatique.
Les traitements anticancéreux existants ont principalement été développés sur la base de modèles animaux, où les thérapies capables de favoriser le rétrécissement de la tumeur ont été jugées efficaces. Cependant, les animaux ne fournissent pas un modèle complet de la maladie humaine. En particulier, chez la souris, dont la durée de vie ne dépasse pas deux ans, la rechute tumorale est difficile à étudier.
L’efficacité des traitements anticancéreux est, dans les premiers stades des tests, souvent mesurée par la fraction d’ablation de la masse tumorale (destruction fractionnée). Comme le SCC forme une petite proportion de la tumeur, cela ne sélectionne pas nécessairement les médicaments qui agissent spécifiquement sur les cellules souches. La théorie suggère que les chimiothérapies conventionnelles tuent les cellules différenciées ou différenciées, qui forment la majeure partie de la tumeur mais ne génèrent pas de nouvelles cellules. Une population de SCC, qui en est à l’origine, pourrait rester intacte et provoquer une rechute.
Les cellules souches cancéreuses ont été identifiées pour la première fois par John Dick dans la leucémie myéloïde aiguë à la fin des années 1990. Depuis le début des années 2000, ils sont au centre de la recherche sur le cancer. Le terme lui-même a été inventé dans un article très cité en 2001 par les biologistes Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke et Irving Weissman.
Modèles de propagation tumorale
Dans différents sous-types de tumeurs, les cellules de la population tumorale présentent une hétérogénéité fonctionnelle et les tumeurs sont formées à partir de cellules ayant diverses capacités de prolifération et de différenciation. Cette hétérogénéité fonctionnelle parmi les cellules cancéreuses a conduit à la création de multiples modèles de propagation pour tenir compte de l’hétérogénéité et des différences de capacité de régénération tumorale: la cellule souche cancéreuse (CSC) et le modèle stochastique. Cependant, certaines perspectives soutiennent que cette démarcation est artificielle, puisque les deux processus agissent de manière complémentaire en ce qui concerne les populations tumorales réelles. Il est important de noter que, tandis que dans l’épithélium œsophagien humain sain, la charge proliférative est satisfaite par un épithélium basal à division stochastique. Lors de sa transition vers l’épithélium de l’œsophage de Barrett précancéreux, cependant, un petit compartiment dédié aux cellules souches apparaît qui prend en charge la prolifération de l’épithélium tout en démontrant de manière concomitante qu’un compartiment à division stochastique contribuant au maintien du tissu disparaît. Par conséquent, au moins pour certains tissus néoplasiques, des compartiments de cellules souches dédiés maintiennent et agrandissent la taille du compartiment transformé.
Le modèle de cellules souches cancéreuses
Le modèle de cellules souches cancéreuses, également connu sous le nom de modèle hiérarchique, propose que les tumeurs soient organisées hiérarchiquement (CSC se trouvant au sommet (figure 3).) Dans la population cancéreuse des tumeurs, il existe des cellules souches cancéreuses (CSC) qui sont des cellules tumorigènes et sont biologiquement distincts des autres sous-populations. Ils ont deux caractéristiques déterminantes: leur capacité à long terme à s’auto-renouveler et leur capacité à se différencier en une descendance non tumorigène mais qui contribue toujours à la croissance de la tumeur. Ce modèle suggère que seules certaines sous-populations de cellules souches cancéreuses ont la capacité de conduire la progression du cancer, ce qui signifie qu’il existe des caractéristiques (intrinsèques) spécifiques qui peuvent être identifiées puis ciblées pour détruire une tumeur à long terme sans qu’il soit nécessaire de lutter contre le cancer. tumeur entière.
Modèle stochastique
Pour qu’une cellule devienne cancéreuse, elle doit subir un nombre significatif de modifications de sa séquence d’ADN. Ce modèle cellulaire suggère que ces mutations pourraient se produire dans n’importe quelle cellule du corps, entraînant un cancer. Essentiellement, cette théorie propose que toutes les cellules ont la capacité d’être tumorigènes, ce qui rend toutes les cellules tumorales équipotentes avec la capacité de s’auto-renouveler ou de se différencier, conduisant à une hétérogénéité tumorale tandis que d’autres peuvent se différencier en non-CSC. Le potentiel de la cellule peut être influencé par des facteurs génétiques ou épigénétiques imprévus, ce qui entraîne des cellules phénotypiquement diverses dans les cellules tumorigènes et non tumorigènes qui composent la tumeur. Selon le «modèle stochastique» (ou «modèle d’évolution clonale»), chaque cellule cancéreuse d’une tumeur pourrait acquérir la capacité de s’auto-renouveler et de se différencier par rapport aux nombreuses et hétérogènes lignées de cellules cancéreuses qui compromettent une tumeur
Ces mutations pourraient progressivement s’accumuler et améliorer la résistance et la forme physique des cellules qui leur permettent de surpasser d’autres cellules tumorales, mieux connues sous le nom de modèle d’évolution somatique. Le modèle d’évolution clonale, qui se produit à la fois dans le modèle CSC et le modèle stochastique, postule que les cellules tumorales mutantes avec un avantage de croissance surpassent les autres. Les cellules de la population dominante ont un potentiel similaire pour initier la croissance tumorale. (Figure 4).
Ces deux modèles ne sont pas mutuellement exclusifs, car les CSC eux-mêmes subissent une évolution clonale. Ainsi, le CSC secondaire plus dominant peut émerger, si une mutation confère des propriétés plus agressives (Figure 5).
Lier ensemble les modèles CSC et stochastiques
Une étude réalisée en 2014 soutient que l’écart entre ces deux modèles controversés peut être comblé en fournissant une explication alternative de l’hétérogénéité des tumeurs. Ils démontrent un modèle qui inclut des aspects des modèles stochastique et CSC. Ils ont examiné la plasticité des cellules souches cancéreuses dans lesquelles les cellules souches cancéreuses peuvent faire la transition entre les cellules souches non cancéreuses (non-CSC) et le CSC via in situ en soutenant un modèle plus stochastique. Mais l’existence de deux populations biologiquement distinctes non-CSC et CSC soutient un modèle plus CSC, proposant que les deux modèles peuvent jouer un rôle vital dans l’hétérogénéité des tumeurs.
Le modèle d’immunologie des cellules souches cancéreuses
Ce modèle suggère que les propriétés immunologiques peuvent être importantes pour comprendre la tumorigenèse et l’hétérogénéité. En tant que tels, les CSC peuvent être très rares dans certaines tumeurs, mais certains chercheurs ont découvert qu’une grande proportion de cellules tumorales peuvent déclencher des tumeurs si elles sont transplantées chez des souris gravement immunodéprimées, et ont donc remis en question la pertinence de CSC rares. Cependant, les cellules souches et le CSC possèdent des propriétés immunologiques uniques qui les rendent hautement résistants à l’immunosurveillance. Ainsi, seul le SCC peut être capable d’ensemencer des tumeurs chez les patients bénéficiant d’une immunosurveillance fonctionnelle, et le privilège immunitaire peut être un critère clé pour identifier le SCC. En outre, le modèle suggère que le SCC peut initialement dépendre des niches de cellules souches, et que le SCC peut y fonctionner comme un réservoir dans lequel les mutations peuvent s’accumuler sur des décennies sans restriction du système immunitaire. Les tumeurs cliniquement manifestes peuvent se développer si:
A) Le SCC perd sa dépendance vis-à-vis de facteurs de niche (tumeurs moins différenciées),
B) leur progéniture de cellules tumorales normales hautement prolifératives, mais initialement immunogènes, évolue par des moyens pour échapper à l’immunosurveillance ou
C) le système immunitaire peut perdre sa capacité de suppression de la tumeur, par exemple en raison du vieillissement.
Hétérogénéité (marqueurs)
L’hétérogénéité du CSC est un pool de cellules tumorales différenciées et indifférenciées qui sont reconstituées par des cellules possédant à la fois des propriétés semblables à celles des cellules tumorales et souches et ayant une hétérogénéité phénotypique et métabolique dans la masse tumorale unique. Il existe deux théories pour expliquer l’hétérogénéité phénotypique et métabolique du SCC; variation clonale et théorie des cellules souches cancéreuses. Alors que l’ancienne théorie dicte le rôle de l’environnement génétique, épigénétique et micro dans lequel la cellule tumorale réside pour acquérir des traits tumorigènes indifférenciés. Cette dernière théorie se concentre davantage sur les traits de malignité acquis par les cellules souches où ces cellules souches indifférenciées et hautement tumorigènes repeuplent la masse tumorale différenciée.
Des CSC ont été identifiés dans diverses tumeurs solides. Généralement, des marqueurs spécifiques des cellules souches normales sont utilisés pour isoler le SCC des tumeurs solides et hématologiques. Les marqueurs les plus fréquemment utilisés pour l’isolement du CSC comprennent: CD133 (également connu sous le nom de PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 et EpCAM (molécule d’adhésion des cellules épithéliales, également connue sous le nom d’antigène spécifique épithélial, ESA).
CD133 (prominine 1) est une glycoprotéine à cinq domaines transmembranaires exprimée sur CD34+ les cellules souches et progénitrices, dans les précurseurs endothéliaux et les cellules souches neurales fœtales. Il a été détecté à l’aide de son épitope glycosylé appelé AC133.
EpCAM (molécule d’adhésion des cellules épithéliales, ESA, TROP1) est du Ca hémophile2+-molécule d’adhésion cellulaire indépendante exprimée sur la surface basolatérale de la plupart des cellules épithéliales.
CD90 (THY1) est une glycoprotéine glycosylphosphatidylinositol ancrée dans la membrane plasmique et impliquée dans la transduction du signal. Il peut également médier l’adhésion entre les thymocytes et le stroma thymique.
CD44 (PGP1) est une molécule d’adhésion qui a des rôles pléiotropiques dans la signalisation, la migration et le retour des cellules. Il a plusieurs isoformes, y compris CD44H, qui présente une forte affinité pour le hyaluronate et CD44V qui a des propriétés métastatiques.
CD24 (HSA) est une molécule d’adhésion ancrée glycosylphosphatidylinositol glycosylée, qui a un rôle co-stimulateur dans les cellules B et T.
CD200 (OX-2) est une glycoprotéine membranaire de type 1, qui délivre un signal inhibiteur aux cellules immunitaires, y compris les cellules T, les cellules tueuses naturelles et les macrophages.
L’ALDH est une famille d’enzymes aldéhyde déshydrogénase omniprésente, qui catalyse l’oxydation des aldéhydes aromatiques en acides carboxyliques. Par exemple, il joue un rôle dans la conversion du rétinol en acide rétinoïque, qui est essentiel à la survie.
La première tumeur maligne solide à partir de laquelle les CSC ont été isolés et identifiés était le cancer du sein et ils sont les plus étudiés. Les CSC du sein ont été enrichis en CD44+CD24– / faible, SP et ALDH+ sous-populations. Les CSC du sein sont apparemment phénotypiquement diversifiés. L’expression des marqueurs de CSC dans les cellules cancéreuses du sein est apparemment hétérogène et les populations de CSC du sein varient d’une tumeur à l’autre. Les deux CD44+CD24– et CD44+CD24+ les populations cellulaires sont des cellules d’initiation de la tumeur; cependant, les CSC sont les plus enrichis en utilisant le profil de marqueur CD44+CD49fsalutCD133 / 2salut.
Des CSC ont été signalés dans de nombreuses tumeurs cérébrales. Des cellules tumorales de type tige ont été identifiées en utilisant des marqueurs de surface cellulaire comprenant CD133, SSEA-1 (antigène embryonnaire spécifique de stade-1), EGFR et CD44. L’utilisation de CD133 pour l’identification de cellules souches de tumeur cérébrale peut être problématique car les cellules tumorigènes se trouvent à la fois dans CD133+ et CD133– cellules dans certains gliomes et certains CD133+ les cellules tumorales cérébrales peuvent ne pas posséder la capacité d’initier des tumeurs.
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