Le nouveau médicament anti-parkinsonien Safinamide

En mars 2017, la FDA a approuvé le safinamide (Xadago) pour une utilisation clinique aux États-Unis. Le safinamide est le premier nouveau médicament approuvé par la FDA pour traiter la maladie de Parkinson depuis plus de 10 ans. C’est une forme de traitement d’appoint ou d’appoint, utilisé en association avec la lévodopa.

La maladie de Parkinson expliquée

La maladie de Parkinson est un trouble du mouvement qui progresse progressivement et commence généralement vers l’âge de 60 ans. Les symptômes comprennent des tremblements, une raideur, un mouvement ralenti et un mauvais équilibre. Cette maladie entraîne éventuellement des difficultés à marcher, à parler et à d’autres activités routinières de la vie quotidienne. Aux États-Unis, environ 50 000 personnes reçoivent un diagnostic de maladie de Parkinson chaque année.

Bien qu’il n’y ait pas de remède contre la maladie de Parkinson, il existe des traitements qui aident à gérer les symptômes, notamment les suivants :

• lévodopa
• agonistes dopaminergiques (p. ex., apomorphine, bromocriptine, ropinirole et pramipexole)
• inhibiteurs de la monoamine oxydase ou inhibiteurs de la MAO-B (p. ex., sélégéline et rasagaline)
• inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT) (p. ex., entacapone et tolcapone)
• amantadine
• médicaments anticholinergiques, tels que Artane et Cogentin (généralement administrés aux personnes plus jeunes dont le tremblement est le symptôme principal)

Malheureusement, il n’existe aucun traitement qui ralentisse ou arrête la progression de la maladie de Parkinson.

La lévodopa est le médicament le plus puissant et le plus utilisé pour traiter la maladie de Parkinson; cependant, son effet a tendance à s’estomper avec le temps et peut entraîner des effets secondaires négatifs, notamment une dyskinésie.

Les médicaments, y compris les inhibiteurs de la COMT, les agonistes de la dopamine et les traitements non dopaminergiques, tels que les traitements anticholinergiques et l’amantadine, peuvent être utilisés comme alternatives à la lévodopa, en plus de la lévodopa ou en association les uns avec les autres.

Chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson à un stade avancé, lorsque les médicaments échouent, une stimulation cérébrale profonde (chirurgie cérébrale) peut être envisagée pour aider à soulager les symptômes.

En règle générale, les médicaments sont réservés aux personnes dont les symptômes sont devenus suffisamment graves pour interférer avec les activités de la vie quotidienne. La lévodopa est généralement le médicament de choix chez les personnes âgées de 65 ans et plus dont le mode de vie est gravement compromis. Les personnes de moins de 65 ans peuvent être traitées avec un agoniste de la dopamine.

Les médicaments sont débutés à la dose efficace la plus faible et le traitement est généralement retardé le plus longtemps possible. Cependant, les recherches soutenant le principe directeur de « commencer bas et aller lentement » avec des doses de lévodopa sont mitigées. Selon l’auteur Peter Jenner :

« L’introduction de la L-Dopa [levodopa] chez ceux dont la maladie dure plus longtemps ou à des doses élevées, peut réduire la période d’effet bénéfique avant l’apparition de complications motrices. Très récemment, il a été démontré que le maintien de la dose de L-dopa inférieure à 400 mg par jour au début de la MP réduisait le risque d’induction de dyskinésie. »

Cependant, Jenner poursuit en notant ce qui suit :

« L’utilisation précoce de la L-dopa s’est également avérée être le traitement le plus efficace pour les symptômes moteurs et ne pas affecter le risque à long terme de dyskinésie. »

En vérité, ces preuves contradictoires soulignent à quel point nous en savons peu sur la pathologie et le traitement de la maladie de Parkinson.

Comment ça marche?

Chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, le cerveau ne produit pas suffisamment d’un neurotransmetteur appelé dopamine. Les cellules qui produisent la dopamine meurent ou deviennent altérées. La dopamine est nécessaire pour un bon contrôle moteur et un bon mouvement.

Plus précisément, la dopamine transmet des signaux dans le cerveau qui sont impliqués dans des mouvements fluides et ciblés comme manger, écrire et taper. Comme la sélégeline et la rasagaline, le safinamide est un type d’inhibiteur de la MAO-B, qui empêche la dégradation de la dopamine et augmente ainsi ses niveaux dans le cerveau.

Il est à noter que le safinamide module également la libération de glutamate ; cependant, l’effet spécifique de cette action sur les actions thérapeutiques du médicament est inconnu.

Contrairement aux autres inhibiteurs de la MAO-B, qui peuvent être prescrits seuls aux personnes atteintes de la maladie de Parkinson à un stade précoce, le safinamide est destiné à être utilisé en association avec d’autres types de médicaments antiparkinsoniens pour le stade avancé de la maladie, notamment la lévodopa ainsi que les agonistes de la dopamine. .

Lorsque les gens commencent un traitement pour les symptômes de la maladie de Parkinson, les médicaments ont tendance à assez bien fonctionner et les symptômes sont contrôlés tout au long de la journée. Entre cinq et dix ans, cependant, l’efficacité des médicaments conventionnels contre la maladie de Parkinson diminue chez de nombreuses personnes et le contrôle des symptômes devient plus difficile à soulager.

Plus précisément, chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson à un stade intermédiaire ou avancé, des fluctuations motrices ou des mouvements musculaires involontaires (dyskinésie et gel) commencent à apparaître.

La dyskinésie est plus prononcée chez les personnes prenant de la lévodopa et est un effet indésirable du traitement médicamenteux. La manifestation de la dyskinésie est de mauvais augure pour le pronostic et doit de préférence être retardée le plus longtemps possible. De plus, les symptômes non moteurs, tels que la démence, la dépression et les hallucinations, qui sont peu ou pas affectés par les médicaments dopaminergiques, deviennent également un problème.

Les patients qui décompensent après un traitement adéquat qui a duré un certain temps sont difficiles à traiter d’une manière qui maintient la mobilité et la qualité de vie.

En d’autres termes, une fois que la lévodopa cesse de fonctionner également, en partie parce que nous ne comprenons pas la pathologie de cette décompensation, il est difficile de ramener les gens à une ligne de base stable et à une qualité de vie vécue plus tôt au cours de la maladie lorsque la lévodopa et d’autres agents dopaminergiques travaillaient.

De plus, même si les difficultés motrices sont maîtrisées, les problèmes non moteurs comme les troubles de l’humeur, les troubles du sommeil et la démence deviennent gênants pour les personnes atteintes de la maladie de Parkinson à un stade avancé.

Malheureusement, nous ne pouvons pas prédire quelles personnes atteintes de la maladie de Parkinson à un stade avancé développeront des fluctuations et des complications motrices. Dans l’ensemble, la durée de la maladie, le stade de la maladie, la durée du traitement par la lévodopa, les doses de lévodopa, le sexe et le poids corporel jouent tous un rôle dans la décompensation éventuelle.

Heures d’ouverture et heures d’arrêt

Le « temps ON » fait référence aux périodes pendant lesquelles les médicaments fonctionnent correctement et les symptômes de la maladie de Parkinson sont contrôlés.

Le « temps d’arrêt » fait référence aux périodes pendant lesquelles les médicaments s’estompent et les symptômes de la maladie de Parkinson, tels que les tremblements, la rigidité et la difficulté à marcher, réapparaissent.

L’ajout de safinamide aux schémas thérapeutiques des personnes atteintes de la maladie de Parkinson à un stade avancé prenant de la lévodopa augmente le temps d’activation et diminue le temps d’arrêt.

Essais cliniques sur le safinamide

Les résultats de deux essais cliniques randomisés ont mis en lumière les avantages potentiels de l’utilisation du safinamide chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson à un stade plus avancé. Ces participants avaient reçu un diagnostic de maladie de Parkinson depuis trois ou cinq ans.

Le premier essai clinique a évalué 669 participants présentant des fluctuations motrices.Ces participants ont reçu soit du safinamide en plus de leurs autres médicaments antiparkinsoniens, soit un placebo (pas de safinamide) et leurs autres médicaments antiparkinsoniens.

Le temps moyen ON pour les participants était entre 9,3 et 9,5 heures. Après six mois de test, les temps d’ON ont augmenté dans les deux groupes de patients ; cependant, les temps d’ON étaient d’environ 30 minutes de plus chez ceux qui prenaient du safinamide.

Après deux ans de traitement, le temps ON moyen est resté à peu près le même chez ceux prenant du safinamide, mais a diminué chez ceux prenant un placebo. Ainsi, après deux ans en moyenne, les participants prenant du safinamide avec de la lévodopa ainsi que d’autres médicaments antiparkinsoniens ont connu environ une heure de plus de traitement efficace pour les symptômes de la maladie de Parkinson.

Il est à noter que le safinamide a réduit le temps d’arrêt d’environ 35 minutes. N’oubliez pas que les temps OFF font référence aux périodes pendant lesquelles les médicaments antiparkinsoniens s’estompent et les symptômes tels que les tremblements sont à nouveau exacerbés.

En plus d’allonger les temps d’activation et de raccourcir les temps d’arrêt, le safinamide a également amélioré les mouvements (scores moteurs) chez ceux qui le prennent. De plus, à une dose plus élevée, le safinamide a également contribué aux activités de la vie quotidienne et à la qualité de vie.

De même, les résultats du deuxième essai, qui impliquait 549 participants, suggèrent une augmentation du temps ON d’environ une heure chez ceux prenant du safinamide par rapport à ceux prenant un placebo ainsi qu’une réduction du temps OFF. De plus, des améliorations du fonctionnement et des scores de qualité de vie ont également été observées.

Effets secondaires négatifs du safinamide

En raison d’effets secondaires négatifs, 3,7% des participants prenant du safinamide ont abandonné les essais cliniques, contre 2,4% de ceux prenant un placebo.

Les effets indésirables courants observés au cours de ces essais cliniques étaient les suivants :

• mouvements saccadés ou fragmentés (c.-à-d. dyskinésie)
• des chutes
• la nausée
• insomnie

Parmi ces symptômes, la dyskinésie était environ deux fois plus fréquente chez les personnes prenant du safinamide que chez celles qui n’en prenaient pas (c’est-à-dire celles qui prenaient un placebo).

Les effets indésirables moins fréquents mais plus graves sont les suivants :

• aggravation de l’hypertension artérielle
• hallucinations visuelles et comportement psychotique
• s’endormir pendant la journée
• syndrome sérotoninergique (lorsqu’il est utilisé avec des inhibiteurs de la MAO, des antidépresseurs et des opioïdes)
• problèmes de contrôle des impulsions ou de comportement compulsif (pensez au TOC)
• fièvre et confusion
• problèmes de rétine

Voici quelques médicaments que vous ne devriez pas prendre si vous prenez également du safinamide :

• certains antidépresseurs (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, tricycliques et tétracycliques)
• cyclobenzaprine
• dextromorphan (présent dans certains médicaments contre la toux)
• opioïdes
• millepertuis

Bien que les personnes atteintes d’insuffisance rénale puissent prendre du safinamide, celles qui ont de graves problèmes de foie ne doivent pas prendre le médicament.

Résultat final

Le safinamide est particulièrement utile chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson à un stade intermédiaire ou avancé qui présentent des fluctuations motrices (c.-à-d. dyskinésie) et une diminution de l’efficacité de leurs médicaments (c.-à-d. temps d’arrêt). Le safinamide pourrait être un meilleur traitement d’appoint au traitement primaire par la lévodopa que d’autres traitements d’appoint, y compris d’autres inhibiteurs de la MAO-B ainsi que les inhibiteurs de la COMT. Le safinamide peut également être utilisé en association avec la lévodopa et d’autres médicaments antiparkinsoniens. Le safinamide n’est pas utilisé seul.

L’effet secondaire négatif le plus courant du safinamide est la dyskénésie ou une augmentation des mouvements involontaires. Les personnes souffrant de problèmes hépatiques graves ou celles qui prennent certains antidépresseurs ou d’autres médicaments ne devraient pas prendre de safinamide.