Le gène TP53 et son rôle dans le cancer

Le gène TP53 est un gène muté dans de nombreux cancers. Il s’agit de la mutation génétique la plus courante dans les cellules cancéreuses. Gène suppresseur de tumeur, TP53 code pour une protéine qui inhibe le développement et la croissance des tumeurs. Un gène qui a été inventé « le gardien du génome », lorsqu’il est inactivé, il peut également jouer un rôle dans la persistance, la croissance et la propagation d’un cancer qui se développe.

Le gène TP53 ou ses protéines sont également appelés protéine tumorale TP53, antigène tumoral cellulaire TP53, phosphoprotéine TP53, antigène NY-CO-13 ou protéine liée à la transformation 53.

Apprenez-en plus ci-dessous sur les fonctions de TP53, comment il agit pour empêcher la formation de cancer, comment il peut être endommagé et les thérapies qui peuvent aider à réactiver son effet.

Fonction du gène TP53

Il existe deux types de gènes qui sont importants dans le développement et la croissance des cancers : les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs. Le plus souvent, une accumulation de mutations à la fois dans les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs est responsable du développement du cancer.

Oncogènes vs. Gènes suppresseurs de tumeurs

Les oncogènes surviennent lorsque des gènes normaux présents dans le corps (proto-oncogènes) sont mutés, les amenant à être activés (continuellement allumés). Ces gènes codent pour des protéines qui contrôlent la division cellulaire. Leur activation peut être considérée comme analogue au blocage de l’accélérateur en position basse dans une voiture.

Les gènes suppresseurs de tumeurs, en revanche, codent pour des protéines qui fonctionnent pour réparer l’ADN endommagé (afin qu’une cellule ne puisse pas devenir une cellule cancéreuse), ou entraînent la mort (mort cellulaire programmée ou apoptose) de cellules qui ne peuvent pas être réparées (donc ils ne peuvent pas devenir une cellule cancéreuse). Ils peuvent également avoir d’autres fonctions importantes dans la croissance du cancer, comme jouer un rôle dans la régulation de la division cellulaire ou de l’angiogenèse (la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins pour nourrir une tumeur). En utilisant l’analogie ci-dessus, les gènes suppresseurs de tumeurs peuvent être considérés comme les freins d’une voiture.

Les gènes suppresseurs de tumeurs que beaucoup de gens connaissent sont les gènes BRCA. Les mutations du gène BRCA sont connues pour être associées au développement du cancer du sein et d’autres tumeurs.

Comment le gène TP53 agit pour prévenir le cancer

TP53 est une protéine dont la fonction principale est de réparer l’ADN afin d’empêcher la transmission de l’ADN altéré aux cellules filles. Lorsque les dommages dans l’ADN sont trop importants pour être réparés, les protéines TP53 signalent aux cellules de subir une mort cellulaire programmée (apoptose).

Gain de fonction

Le gène TP53 est muté dans environ 50 % des cellules cancéreuses, mais en plus de son rôle dans la suppression tumorale, les cellules cancéreuses elles-mêmes peuvent trouver des moyens d’inactiver et de modifier le gène, conduisant à de nouvelles fonctions qui aident à soutenir la croissance d’un cancer. Celles-ci sont appelées « gain de fonctions ». Certaines de ces fonctions de gain peuvent inclure :

• Induire une résistance aux médicaments anticancéreux
• Régulation du métabolisme (pour donner aux cellules cancéreuses un avantage sur les cellules normales)
• Favoriser la propagation de la tumeur (métastases)
• Accroître la croissance de la tumeur
• Inhiber l’apoptose des cellules cancéreuses
• Induire une instabilité génomique
• Faciliter l’angiogenèse

Une analogie décrivant le gène TP53

Une façon très simpliste de considérer le gène TP53 serait de vous imaginer comme le gène TP53 et un plombier comme l’une des protéines que vous pouvez contrôler. Si vous avez une fuite d’eau et que vous «fonctionnez correctement», vous pourrez appeler le plombier. Le plombier pourrait alors venir chez vous et soit réparer le robinet qui fuit, soit vous pouvez le retirer complètement pour arrêter la fuite d’eau. Si vous n’étiez pas en mesure de passer l’appel (analogue à un gène TP53 défectueux), le plombier ne serait pas appelé et la fuite se poursuivrait (analogue à la division des cellules cancéreuses). De plus, vous ne pourriez pas couper l’eau, ce qui finirait par inonder votre maison.

Une fois que votre maison est inondée, le robinet peut alors prendre sa propre vie, vous empêchant de l’éteindre, empêchant d’autres plombiers de s’approcher, accélérant le débit d’eau et ajoutant de nouveaux tuyaux qui fuient autour de votre maison, y compris certains qui ne sont même pas connectés au robinet qui fuit initial.

Mutations du gène TP53

Une mutation du gène TP53 (situé sur le chromosome 17) est la mutation la plus courante trouvée dans les cellules cancéreuses et est présente dans plus de 50 % des cancers. Il existe deux principaux types de mutations génétiques : germinales et somatiques.

Lignée germinale vs mutations somatiques

Les mutations germinales (mutations héréditaires) sont le type de mutations dont les gens peuvent être préoccupés lorsqu’ils se demandent s’ils ont une prédisposition génétique au cancer. Les mutations sont présentes dès la naissance et affectent toutes les cellules du corps. Des tests génétiques sont désormais disponibles pour rechercher plusieurs mutations germinales qui augmentent le risque de cancer, telles que les gènes BRCA mutés. Les mutations germinales du gène TP53 sont rares et associées à un syndrome cancéreux spécifique connu sous le nom de syndrome de Li-Fraumeni.

Les personnes atteintes du syndrome de Li-Fraumeni développent souvent un cancer lorsqu’elles sont enfants ou jeunes adultes, et la mutation germinale est associée à un risque élevé de cancer à vie, comme le cancer du sein, des os, des muscles, etc.

Les mutations somatiques (mutations acquises) ne sont pas présentes dès la naissance mais surviennent au cours du processus de transformation d’une cellule en cellule cancéreuse. Ils ne sont présents que dans le type de cellule associé au cancer (comme les cellules cancéreuses du poumon) et non dans d’autres cellules du corps. Les mutations somatiques ou acquises sont de loin le type de mutation le plus courant associé au cancer.

Comment le gène TP53 peut être endommagé (inactivé)

Le gène TP53 peut être endommagé (muté) par des substances cancérigènes présentes dans l’environnement (cancérigènes) telles que la fumée de tabac, la lumière ultraviolette et l’acide aristolochique chimique (avec le cancer de la vessie). Souvent, cependant, la toxine responsable de la mutation est inconnue.

Que se passe-t-il si le gène TP53 est inactivé ?

Si le gène est inactivé, il ne code plus pour les protéines qui conduisent aux fonctions mentionnées ci-dessus. Ainsi, lorsqu’une autre forme de dommages à l’ADN se produit dans une autre région du génome, les dommages ne sont pas réparés et peuvent entraîner le développement d’un cancer.

Cancers et mutations du gène TP53

Les mutations du gène TP53 sont présentes dans environ 50 % des cancers dans l’ensemble, mais sont plus fréquentes dans certains types que dans d’autres. Les mutations du gène TP53 ont été l’un des grands défis du traitement du cancer, car ces gènes ont pour fonction de maintenir la stabilité du génome. Avec un gène TP53 fonctionnel, d’autres mutations qui à la fois facilitent la croissance d’un cancer et confèrent une résistance aux traitements peuvent se produire.

Cancers associés aux mutations du gène TP53

Il existe un large éventail de cancers associés à des mutations du gène TP53. Certains d’entre eux incluent :

• Cancer de la vessie
• Cancer du sein (le gène TP53 est muté dans environ 20 à 40 % des cancers du sein)
• Cancer du cerveau (plusieurs types)
• Cholangiocarcinome
• Cancer épidermoïde de la tête et du cou
• Cancer du foie
• Cancer du poumon (le gène TP53 est muté dans la plupart des cancers du poumon à petites cellules)
• Cancer colorectal
• Ostéosarcome (cancer des os) et myosarcome (cancer des muscles)
• Cancer des ovaires
• Carcinome adrénocorticol

Une fois muté, toujours muté ? Cibler le gène TP53

En raison de la grande importance que jouent les mutations de TP53 dans le cancer, les chercheurs ont cherché des moyens de réactiver le gène. Bien que la science soit très complexe, elle progresse et de petites molécules connues sous le nom d’inhibiteurs de MDMX sont maintenant évaluées dans des essais cliniques pour les personnes atteintes de cancers liés au sang.

Il s’agit d’un domaine dans lequel des approches diététiques pourraient également être exploitées à l’avenir. Contrairement à la stratégie derrière les petites molécules notées (qui inhibent la liaison de MDM2 à TP53), les phytonutriments dans certains aliments à base de plantes peuvent directement réduire l’expression de MDM2. Il a été découvert qu’un certain nombre de produits naturels modifient l’expression en laboratoire, le produit naturel particulier étant censé fonctionner pour différents types de cancer. Les exemples incluent la génistéine flavonoïde dans les cancers de la prostate et du sein, la mélatonine dans le cancer du sein et la curcumine (un composant du curcuma) dans les cancers de la prostate, du poumon et du sein.

Le gène TP53 est un gène qui, une fois muté, joue un rôle important dans de nombreux cancers. Les tentatives pour réactiver le gène ont été difficiles, mais la science a atteint le point où les premiers essais cliniques se penchent sur des médicaments qui peuvent avoir un impact sur sa fonction. De plus, ceux qui ont promu une alimentation saine pour les personnes vivant avec le cancer peuvent être encouragés par des études récentes sur les produits naturels et la fonction du gène TP53. Cela dit, les preuves sont loin d’être au point où les chercheurs feraient des recommandations diététiques.

Il est également important d’insister sur la prudence lorsqu’il s’agit de ces produits naturels. Il n’y a pas si longtemps, après avoir découvert que les personnes ayant une alimentation riche en aliments contenant du bêta-carotène présentaient un risque plus faible de cancer du poumon, les chercheurs ont entrepris d’étudier l’effet potentiel des suppléments de bêta-carotène sur le risque. Contrairement au risque réduit observé avec le bêta-carotène alimentaire, cependant, le bêta-carotène sous forme de supplément était associé à un risque accru de développer la maladie.