Inhibiteurs PD-1 et PD-L1

Que sont les inhibiteurs de PD-1 et les inhibiteurs de PD-L1?

Les inhibiteurs de PD-1 et les inhibiteurs de PD-L1 sont un groupe de médicaments anticancéreux inhibiteurs de point de contrôle qui bloquent l’activité des protéines de point de contrôle immunitaire PD-1 et PDL1 présentes à la surface des cellules. Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires émergent comme traitement de première ligne pour plusieurs types de cancer.

Les inhibiteurs de PD-1 et PD-L1 agissent pour inhiber l’association du ligand de mort programmé 1 (PD-L1) avec son récepteur, la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1). L’interaction de ces protéines de surface cellulaire est impliquée dans la suppression du système immunitaire et se produit après l’infection pour limiter la destruction des cellules hôtes voisines et prévenir les maladies auto-immunes. Ce point de contrôle immunitaire est également actif pendant la grossesse, à la suite d’allogreffes tissulaires et dans différents types de cancer.

Histoire

Le concept de blocage de PD-1 et PD-L1 pour le traitement du cancer a été publié pour la première fois en 2001. Les sociétés pharmaceutiques ont commencé à essayer de développer des médicaments pour bloquer ces molécules, et le premier essai clinique a été lancé en 2006, évaluant nivolumab. En 2017, plus de 500 essais cliniques impliquant des inhibiteurs de PD-1 et PD-L1 ont été menés chez plus de 20000 patients. À la fin de 2017, les inhibiteurs de PD-1 / PD-L1 avaient été approuvés pour le traitement de neuf formes de cancer.

Immunothérapie anticancéreuse

Dans l’état de maladie cancéreuse, l’interaction de PD-L1 sur les cellules tumorales avec PD-1 sur une cellule T réduit les signaux de fonction des cellules T pour empêcher le système immunitaire d’attaquer les cellules tumorales. L’utilisation d’un inhibiteur qui bloque l’interaction de PD-L1 avec le récepteur PD-1 peut empêcher le cancer d’échapper au système immunitaire de cette manière. Plusieurs inhibiteurs de PD-1 et PD-L1 sont actuellement testés dans la clinique pour une utilisation dans le mélanome avancé, le cancer du poumon non à petites cellules, le carcinome rénal, le cancer de la vessie et le lymphome de Hodgkin, entre autres types de cancer.

L’immunothérapie avec ces inhibiteurs de point de contrôle immunitaire semble réduire les tumeurs chez un plus grand nombre de patients dans un plus large éventail de types de tumeurs et est associée à des niveaux de toxicité plus faibles que les autres immunothérapies, avec des réponses durables. Cependant, une résistance de novo et acquise est encore observée chez une grande proportion de patients. Par conséquent, les inhibiteurs de PD-L1 sont considérés comme la catégorie de médicaments la plus prometteuse pour de nombreux cancers différents.

Tous les patients ne répondent pas aux inhibiteurs de PD-1 / PD-L1. La FDA a approuvé plusieurs tests pour mesurer le niveau de PD-L1 exprimé par les cellules tumorales, afin de prédire la probabilité de réponse à un inhibiteur. Les niveaux de PD-L1 se sont avérés être hautement prédictifs de la réponse. Une charge de mutation plus élevée est également prédictive de la réponse aux agents anti-PD-1 / PD-L1.

Les inhibiteurs de PD-1 et PD-L1 sont étroitement liés aux inhibiteurs de CTLA4 (protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques), tels que l’ipilimumab. PD-1 et CTLA-4 sont tous deux exprimés sur des cellules T activées, mais à des phases différentes de la réponse immunitaire.

Les essais cliniques actuels évaluent des médicaments anti-PD-1 et PD-L1 en combinaison avec d’autres médicaments d’immunothérapie bloquant LAG3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27 et ICOS.

Thérapeutique

PD-1

Pembrolizumab (anciennement MK-3475 ou lambrolizumab, Keytruda) a été développé par Merck et approuvé pour la première fois par la Food and Drug Administration en 2014 pour le traitement du mélanome. Il a ensuite été approuvé pour le cancer du poumon métastatique non à petites cellules et le carcinome épidermoïde de la tête et du cou. En 2017, il est devenu le premier médicament d’immunothérapie approuvé pour une utilisation basée sur les mutations génétiques de la tumeur plutôt que sur le site de la tumeur. Il a été démontré que les patients avec une charge de mutation non synonyme plus élevée dans leurs tumeurs répondent mieux au traitement. Leur taux de réponse objective et leur survie sans progression se sont avérés être plus élevés que chez les patients présentant une faible charge de mutations non synonymes.

Nivolumab (Opdivo) a été développé par Bristol-Myers Squibb et approuvé pour la première fois par la FDA en 2014 pour le traitement du mélanome. Il a ensuite été approuvé pour le cancer épidermoïde du poumon, le carcinome rénal et le lymphome de Hodgkin.

Cémiplimab (Libtayo) a été développé par Regeneron Pharmaceuticals et approuvé pour la première fois par la FDA en 2018 pour le traitement du carcinome épidermoïde cutané (CCSC) ou du CCSC localement avancé qui ne sont pas candidats à la chirurgie curative ou à la radiothérapie curative.

Expérimental

Actuellement, de nombreux inhibiteurs de PD-1 sont en cours de développement:

• JTX-4014 par Jounce Therapeutics À partir de 2020 est entré dans l’essai de phase I
• Le spartalizumab (PDR001) est un inhibiteur de la PD-1 développé par Novartis pour traiter à la fois les tumeurs solides et les lymphomes, qui depuis 2018 est entré dans les essais de phase III.
• Le camrélizumab (SHR1210) est un anticorps monoclonal anti-PD-1 introduit par Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd. qui a récemment reçu une approbation conditionnelle en Chine pour le traitement du lymphome de Hodgkin classique récidivant ou réfractaire.
• Sintilimab (IBI308), un anticorps humain anti-PD-1 développé par Innovent et Eli Lilly pour les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC).
• Le tislelizumab (BGB-A317) est un anticorps monoclonal humanisé IgG4 anti – PD-1 faisant l’objet d’essais cliniques pivots de phase 3 et de phase 2 dans les tumeurs solides et les cancers hématologiques.
• Le toripalimab (JS 001) est un anticorps monoclonal humanisé IgG4 contre PD-1 en cours d’investigation clinique.
• Le dostarlimab (TSR-042, WBP-285) est un anticorps monoclonal humanisé contre PD-1 en cours d’investigation par GlaxoSmithKline
• INCMGA00012 (MGA012) est un anticorps monoclonal IgG4 humanisé développé par Incyte et MacroGenics.
• AMP-224 par AstraZeneca / MedImmune et GlaxoSmithKline
• AMP-514 (MEDI0680) par AstraZeneca

PD-L1

Atezolizumab (Tecentriq) est un anticorps IgG1 (immunoglobuline 1) entièrement humanisé développé par Roche Genentech. En 2016, la FDA a approuvé l’atezolizumab pour le carcinome urothélial et le cancer du poumon non à petites cellules.

Avelumab (Bavencio) est un anticorps IgG1 entièrement humain développé par Merck Serono et Pfizer. Avelumab est approuvé par la FDA pour le traitement du carcinome métastatique à cellules de Merkel. Il a échoué aux essais cliniques de phase III pour le cancer gastrique.

Durvalumab (Imfinzi) est un anticorps IgG1 entièrement humain développé par AstraZeneca. Durvalumab est approuvé par la FDA pour le traitement du carcinome urothélial et du cancer du poumon non à petites cellules non résécable après chimioradiothérapie.

Expérimental

Au moins deux inhibiteurs de PD-L1 sont en phase expérimentale de développement.

• KN035 est le seul anticorps PD-L1 à formulation sous-cutanée actuellement en cours d’évaluation clinique aux États-Unis, en Chine et au Japon
• CK-301 par Checkpoint Therapeutics
• AUNP12 est un peptide 29-mer en tant que premier inhibiteur peptique PD-1 / PD-L1 développé par Aurigene et les Laboratoires Pierre Fabre qui est en cours d’évaluation dans le cadre d’un essai clinique dans vitro résultats.
• CA-170, découvert par Aurigene / Curis comme antagoniste de PD-L1 et VISTA, a été accusé comme un puissant inhibiteur de petites molécules in vitro. Ainsi, le composé est actuellement en essai clinique de phase I sur des patients atteints de mésothéliome.
• BMS-986189 est un peptide macrocyclique découvert par Bristol-Myers Squibb dont la pharmacocinétique, la sécurité et la tolérabilité sont actuellement étudiées sur des sujets sains.

Effets indésirables

Les immunothérapies en tant que groupe ont des effets hors cible et des toxicités communes. Certains de ceux-ci incluent la pneumonie interstitielle, la colite, l’hépatite, la thyroïdite, les réactions cutanées, les faibles taux de plaquettes et de globules blancs, l’inflammation du cerveau ou de la moelle épinière, les événements indésirables neuromusculaires tels que la myosite, le syndrome de Guillain-Barré, la myasthénie grave; myocardite et insuffisance cardiaque, insuffisance surrénalienne aiguë et néphrite. Les modifications rénales les plus courantes sont la néphrite interstitielle aiguë, suivie des maladies glomérulaires puis des lésions tubulaires. Le mécanisme détaillé de ces effets indésirables n’est pas entièrement élucidé; cependant, ils sont clairement différents des maladies auto-immunes connues. Les effets indésirables à médiation immunitaire sont généralement attribués à une dérégulation généralisée des lymphocytes T ou au développement d’autoanticorps, bien que les réponses des lymphocytes T à mémoire contre les infections virales occultes puissent également jouer un rôle chez certains patients atteints de mélanome avancé suite au blocage combiné PD-1 / CTLA-4.

Comparés aux agents chimiothérapeutiques standard, les inhibiteurs de PD-1 / PD-L1 ont présenté une incidence plus faible de fatigue, de neuropathie sensorielle, de diarrhée, de suppression de la moelle osseuse, de perte d’appétit, de nausées et de constipation.