Comprendre les troubles du cycle de l’urée

Les troubles du cycle de l’urée sont un groupe de troubles génétiques apparentés qui peuvent provoquer de graves symptômes neurologiques au cours des premiers jours de la vie. Dans les cas moins graves, les symptômes apparaissent plus tard dans l’enfance ou à l’âge adulte. La gravité varie, en partie en fonction de la mutation génétique exacte impliquée. Ces maladies rares et potentiellement mortelles provoquent souvent des lésions cérébrales à long terme et une déficience intellectuelle. Cependant, le diagnostic et le traitement de ces affections se sont améliorés ces dernières années.

Le cycle de l’urée

La chimie du cycle de l’urée peut être assez intimidante. Cependant, l’idée principale est que le cycle de l’urée est un processus biochimique en plusieurs étapes que le corps utilise pour aider à se débarrasser de certains déchets. Le corps a régulièrement besoin de décomposer les protéines. Ceux-ci peuvent provenir d’un excès de protéines absorbées par les aliments ou de protéines provenant de vieilles cellules du corps qui doivent être remplacées.

Lorsque les protéines sont décomposées dans le corps, elles créent un déchet appelé ammoniac. Le problème avec l’ammoniac est qu’il est assez toxique et qu’il est difficile à excréter en toute sécurité. Ainsi, le corps a un processus appelé cycle de l’urée qui convertit l’ammoniac en un produit chimique moins toxique appelé urée. Cela se produit principalement dans le foie. Ici, diverses protéines spécialisées catalysent une série de réactions qui aboutissent finalement à la formation d’urée. De là, l’urée est libérée dans la circulation sanguine. Finalement, il se rend dans les reins, d’où sort le corps par l’urine.

Troubles du cycle de l’urée

Les troubles du cycle de l’urée surviennent lorsque l’une des protéines auxiliaires nécessaires à ce processus ne fonctionne pas très bien. Le problème peut provenir d’une enzyme ou d’une protéine spéciale qui transporte des matériaux à l’intérieur et à l’extérieur des parties plus petites de la cellule. Cela se produit à cause d’un défaut génétique héréditaire.

Dans un trouble du cycle de l’urée, l’ammoniac commence à s’accumuler dans le corps à des niveaux toxiques, car il ne peut normalement pas être éliminé par le cycle de l’urée. Cela conduit aux symptômes de ces troubles.

On pense que les troubles du cycle de l’urée affectent environ un nourrisson sur 35 000. Cependant, ce nombre est probablement plus élevé si l’on considère les défauts partiels. Les troubles du cycle de l’urée entrent dans une catégorie plus large de maladies appelées erreurs innées du métabolisme.

Les types

Les défauts héréditaires de l’une des protéines suivantes peuvent provoquer des troubles du cycle de l’urée :

• Carbamoyl phosphate synthétase I (CPS1)
• Ornithine transcarbamylase (OTC)
• Acide argininosuccinique synthétase (ASS1)
• Lyase d’acide argininosuccinique (ASL)
• N-acétylglutamate synthétase (NAGS)
• Arginase (ARG1)
• Ornithine translocase (ORNT1)
• Citrine

Le déficit en ornithine transcarbamylase (OTC) est le type le plus courant.

Dans certains cas, l’une de ces protéines peut avoir une certaine activité mais peut être beaucoup moins efficace que la normale. Dans d’autres cas, la protéine peut ne pas fonctionner du tout. Cela fait une différence dans la gravité des symptômes d’une personne.

Symptômes

Les troubles du cycle de l’urée provoquent principalement des symptômes qui affectent le cerveau et le système nerveux. Les symptômes spécifiques et la gravité des troubles du cycle de l’urée varient en fonction de la gravité du défaut génétique et de l’enzyme spécifique impliquée. Certaines personnes ont des protéines qui ne fonctionnent pas du tout, ou qui fonctionnent extrêmement mal. Une personne présentant l’un de ces types de défauts dans les cinq premières protéines présentera des symptômes plus graves dus à son trouble du cycle de l’urée. Cela inclut CPS1, OTC, ASS1, ASL et NAGS.

Chez les personnes présentant de graves anomalies du cycle de l’urée, l’ammoniac commence à s’accumuler dans le corps pendant la période néonatale. Ces nourrissons semblent normaux à la naissance, mais ils deviennent rapidement très malades. Au cours des premiers jours de vie, ces nourrissons commencent à développer un gonflement du cerveau (œdème cérébral). C’est assez dangereux, car cela exerce une pression sur une partie du cerveau appelée tronc cérébral. Les symptômes peuvent devenir graves très rapidement. Ceux-ci peuvent inclure :

• Vomissements et manque de nourriture
• Basse température corporelle
• Dormir plus que d’habitude
• Respiration trop lente ou trop rapide
• Saisies
• Rigidité musculaire anormale (appelée « posture » neurologique)
• Défaillance d’organe
• Coma
• Arrêt respiratoire
• Décès

Les personnes dont les défauts génétiques ne sont pas aussi graves ne présentent généralement de symptômes que des mois ou des années après la naissance. Chez ces personnes, les niveaux d’ammoniac ne sont pas aussi élevés, donc les symptômes ne sont pas aussi graves. Ces personnes peuvent d’abord remarquer des symptômes plus tard dans leur vie. Parfois, ces symptômes sont subtils et chroniques. Par exemple, les symptômes chroniques peuvent inclure :

• Maux de tête de type migraine
• Déficience intellectuelle
• Problèmes de foie
• Tremblements ou problèmes d’équilibre
• Problèmes de sommeil
• Symptômes psychiatriques (comme les changements d’humeur, l’hyperactivité, l’agressivité)
• Cheveux fragiles (surtout pour l’ASL)

Certains types de stress peuvent aggraver ces symptômes ou en déclencher de nouveaux. Cela se produit lorsque les niveaux d’ammoniac deviennent très élevés. Par exemple, l’un des éléments suivants peut déclencher des symptômes :

• Maladie
• Opération
• Jeûne prolongé
• Exercice extrême
• Donner naissance

Ces facteurs de stress peuvent déclencher un gonflement cérébral dangereux et des symptômes supplémentaires comme les suivants :

• Perte d’appétit
• Vomissement
• Léthargie
• Délires et hallucinations
• Saisies
• Coma et défaillance d’organe

Diagnostic

Le diagnostic commence par une anamnèse minutieuse et un examen physique. Cela comprendra des questions sur les antécédents familiaux, y compris les décès de nourrissons et les problèmes neurologiques ou psychiatriques dans la famille. Votre fournisseur de soins de santé voudra une compréhension complète des symptômes et de tous les signes potentiels de la maladie. Cependant, des tests médicaux sont également nécessaires pour diagnostiquer un trouble du cycle de l’urée.

Chaque fois qu’une personne présente des symptômes neurologiques ou psychiatriques inexpliqués, les professionnels de la santé doivent envisager la possibilité d’un taux d’ammoniac élevé (appelé hyperammoniémie). Les nourrissons présentant de tels symptômes doivent être testés rapidement. L’hyperammoniémie est un signe très important d’un trouble potentiel du cycle de l’urée, bien qu’elle puisse être causée par d’autres problèmes, tels qu’une insuffisance hépatique ou d’autres troubles génétiques. Au début, un trouble du cycle de l’urée peut être confondu avec une septicémie, une réponse écrasante que le corps fait à une sorte d’infection. Cependant, dans un trouble du cycle de l’urée, aucune infection de ce type n’est réellement présente. Une variété d’autres tests sanguins peuvent également être utilisés pour aider à diagnostiquer un trouble du cycle de l’urée.

Pour confirmer le diagnostic d’un trouble du cycle de l’urée, des tests génétiques sont nécessaires. Cela peut être utilisé pour prouver qu’un trouble du cycle de l’urée est présent et également pour identifier le type spécifique de trouble. Certains des troubles du cycle de l’urée sont inclus dans les tests de dépistage standard des nouveau-nés que tous les nourrissons reçoivent à la naissance, de sorte qu’un diagnostic peut en découler. Cependant, tous les troubles du cycle de l’urée ne sont pas dépistés dans ces tests.

Il est essentiel que le diagnostic se produise le plus rapidement possible. C’est parce que les nourrissons qui ont des niveaux d’exposition plus élevés et plus longs à l’ammoniac subissent des lésions cérébrales plus graves.

Traitement

Lorsqu’un trouble du cycle de l’urée est détecté pour la première fois, il est essentiel de diminuer la quantité d’ammoniac dans le corps. Une forme de dialyse est nécessaire pour réduire rapidement la quantité d’ammoniac dans le sang. Le type spécifique de dialyse utilisé peut varier en fonction de l’âge du patient, du degré de maladie, de la disponibilité et d’autres facteurs. Une pompe ECMO (pompe d’oxygénation à membrane extracorporelle) utilisée avec un appareil d’hémodialyse peut être la méthode la plus rapide.

Il existe également plusieurs traitements qui peuvent être administrés pour augmenter l’excrétion d’ammoniac. Ceux-ci peuvent être administrés à des doses plus élevées pendant une crise et à des doses plus faibles comme traitement d’entretien. Un de ces traitements potentiels est le benzoate de sodium.

Selon le type spécifique de trouble du cycle, d’autres thérapies peuvent également être bénéfiques. Par exemple, le carbamylglutamate peut être très efficace pour traiter le type NAGS de trouble du cycle de l’urée. L’acide aminé L-arginine est un autre exemple de thérapie bénéfique dans certains types de troubles du cycle de l’urée.

Le traitement implique aussi souvent un soutien nutritionnel en profondeur. Il peut être nécessaire de réduire considérablement la quantité de protéines ingérées pendant une période de temps limitée. À long terme, les patients devront suivre un régime pauvre en protéines. Ils peuvent également avoir besoin d’une supplémentation spécifique en acides aminés, vitamines et minéraux spécifiques.

La transplantation hépatique est également une option pour certaines personnes atteintes de troubles du cycle de l’urée. Cela peut potentiellement guérir complètement la maladie. Cependant, toute lésion cérébrale permanente qui s’est déjà produite ne peut pas être inversée par une greffe du foie.

Les personnes atteintes de troubles du cycle de l’urée doivent être vues par un expert médical expérimenté dans la gestion et le traitement de ces affections, tel qu’un professionnel de la santé spécialisé dans les maladies métaboliques génétiques.

Pronostic et gestion

Malheureusement, certains nourrissons atteints de troubles graves du cycle de l’urée ne survivent pas aux premières semaines de vie. Cependant, avec un diagnostic rapide et de meilleurs traitements pour les troubles du cycle de l’urée, la survie des nourrissons affectés s’est considérablement améliorée.

Un grand pourcentage de nourrissons auront des retards de développement et un retard mental. À moins qu’une greffe du foie ne se produise, des crises récurrentes d’ammoniac élevé peuvent continuer à être déclenchées par la maladie ou d’autres facteurs de stress. Il est important qu’un plan soit mis en place pour faire face à tout déclencheur possible d’ammoniac élevé. Ces périodes d’ammoniac élevé peuvent être extrêmement dangereuses pour toute personne présentant un trouble du cycle de l’urée, même si sa maladie est généralement bien gérée.

La génétique

À l’exception de l’OTC, les troubles du cycle de l’urée sont hérités de manière autosomique récessive. Cela signifie qu’un nourrisson affecté doit recevoir un gène affecté à la fois de sa mère et de son père. Si un enfant atteint est né d’un couple, il y a 25 % de chances que son futur enfant souffre également d’un trouble du cycle de l’urée.

Contrairement aux formes de trouble du cycle de l’urée, l’OTC suit l’hérédité liée à l’X. Cela signifie que le gène affecté se trouve sur le chromosome X (dont les femmes en ont deux et les hommes en ont un). Pour cette raison, l’OTC est plus fréquent chez les hommes que chez les femmes, et les hommes ont tendance à présenter des symptômes plus graves.

Les femmes avec une copie affectée du gène OTC n’ont souvent aucun symptôme ou seulement des symptômes très légers. Cependant, une minorité significative de ces femmes ont un épisode d’ammoniac élevé à un moment donné de leur vie. Une femme avec un gène OTC affecté a 50% de chances que son fils potentiel souffre d’un trouble du cycle de l’urée.

Beaucoup de gens trouvent utile de parler avec un conseiller en génétique s’ils savent que les troubles du cycle de l’urée sont un risque dans leur famille. Des tests prénatals sont disponibles pour les troubles du cycle de l’urée. Dans certains cas, les couples peuvent choisir d’interrompre une grossesse si un enfant reçoit un diagnostic prénatal d’une forme grave de trouble du cycle de l’urée.

Il peut être bouleversant d’apprendre que votre enfant est atteint d’une maladie génétique grave. Les patients sont souvent diagnostiqués avec des troubles du cycle de l’urée lorsqu’ils sont très malades et ont besoin d’une intervention médicale aiguë. Sachez que vous n’êtes pas seul. Grâce aux médias sociaux, il est facile de se connecter avec d’autres familles qui ont vécu quelque chose de similaire. Votre équipe médicale vous aidera à comprendre tous les aspects du processus de prise de décision.