Médicaments hypocholestérolémiants qui n’affectent pas le foie

Si vous présentez un taux de cholestérol élevé et que vous craignez des problèmes hépatiques, vous vous demandez peut-être s’il est possible de réduire votre taux de cholestérol LDL sans recourir à un médicament susceptible d’affecter de manière significative la fonction hépatique.

La réponse est oui. La plupart des médicaments hypocholestérolémiants interagissent d’une manière ou d’une autre avec le foie, car celui-ci joue un rôle central dans le métabolisme du cholestérol. Cependant, plusieurs médicaments présentent une toxicité hépatique directe faible, voire nulle, sur le plan clinique, et peuvent s’avérer particulièrement utiles lorsque les statines ne sont pas bien tolérées ou lorsque des problèmes hépatiques compliquent le traitement.

Les principales options comprennent les inhibiteurs de la PCSK9 tels que l’alirocumab et l’évolocumab, l’inclisiran, les séquestrants d’acides biliaires tels que le colesevelam, ainsi que l’evinacumab pour certains patients atteints de troubles héréditaires graves du cholestérol.

Le choix dépend de votre taux de cholestérol LDL, de votre risque cardiovasculaire, d’une éventuelle maladie hépatique préexistante, des autres médicaments que vous prenez, de votre taux de triglycérides, du coût et de votre tolérance aux statines.

Que signifie un traitement anti-cholestérol « respectueux du foie » ?

Un médicament hypocholestérolémiant « bien toléré par le foie » ne signifie pas nécessairement qu’il n’interagit pas avec le foie.

Le foie produit, stocke et élimine le cholestérol de notre circulation sanguine. Par conséquent, de nombreux médicaments hypocholestérolémiants influencent inévitablement le métabolisme hépatique du cholestérol.

D’un point de vue pratique, un médicament peut être considéré comme « respectueux du foie » lorsque :

• il ne provoque pas de lésions hépatiques cliniquement significatives ;
• il ne nécessite pas de surveillance systématique de la fonction hépatique uniquement en raison d’une hépatotoxicité ;
• il peut être utilisé sans ajustement posologique chez les personnes présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée ; ou
• il reste en grande partie hors de la circulation sanguine et ne présente donc qu’une faible exposition systémique directe.

Cette distinction est importante car certains médicaments autres que les statines ne constituent pas un choix approprié lorsque la toxicité hépatique est la principale préoccupation. Par exemple, l’acide bempédoïque peut entraîner une élévation des taux d’enzymes ALT ou AST chez certaines personnes, tandis que l’ézétimibe peut provoquer une élévation des enzymes hépatiques, en particulier lorsqu’il est associé à une statine.

Médicaments hypocholestérolémiants présentant une toxicité hépatique directe faible ou nulle

1. Inhibiteurs de la PCSK9 : l’alirocumab (Praluent) et l’évolocumab (Repatha)

Les inhibiteurs de la PCSK9 constituent des alternatives efficaces lorsque vous avez besoin d’une réduction substantielle du cholestérol LDL sans recourir à une statine.

L’alirocumab (Praluent) et l’évolocumab (Repatha) sont deux inhibiteurs de la PCSK9 à base d’anticorps monoclonaux bien établis.

Les inhibiteurs de la PCSK9 sont administrés par injection sous-cutanée plutôt que sous forme de comprimés.

Alirocumab (Praluent)

L’alirocumab est un anticorps monoclonal qui bloque la protéine PCSK9. La PCSK9 favorise normalement la dégradation des récepteurs LDL sur les cellules hépatiques. Le blocage de la PCSK9 permet à un plus grand nombre de récepteurs LDL de rester disponibles, ce qui augmente l’élimination du cholestérol LDL de votre sang.

L’alirocumab peut réduire considérablement le cholestérol LDL, avec des baisses généralement comprises entre 50 et 60 % selon le schéma thérapeutique et le traitement de fond.

Du point de vue de la sécurité hépatique, l’alirocumab constitue une bonne option car il ne nécessite pas d’ajustement posologique chez les personnes présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Cependant, des essais cliniques ont fait état d’anomalies hépatiques chez une petite proportion de patients ; l’affirmation selon laquelle ce médicament n’aurait « aucun effet sur le foie » n’est donc pas tout à fait exacte.

Les effets indésirables courants de l’alirocumab comprennent :

• des réactions au site d’injection ;
• des symptômes des voies respiratoires supérieures ;
• des démangeaisons ou des réactions d’hypersensibilité chez certaines personnes.

Évolocumab (Repatha)

L’évolocumab agit de manière similaire à l’alirocumab. En inhibant la protéine PCSK9, il augmente le nombre de récepteurs LDL disponibles pour éliminer le cholestérol LDL de la circulation sanguine.

L’évolocumab peut entraîner une réduction du cholestérol LDL d’environ 50 à 70 %, ce qui en fait l’une des options non-statines les plus puissantes.

Les personnes présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée n’ont pas besoin d’ajuster la posologie. Cependant, les données disponibles sont actuellement insuffisantes pour les personnes souffrant d’une insuffisance hépatique sévère.

Les effets indésirables courants de l’évolocumab comprennent :

• des réactions au site d’injection ;
• nasopharyngite ;
• symptômes de type grippal ;
• douleurs musculaires ou dorsales chez certaines personnes.

Quelle est l’efficacité des inhibiteurs de la PCSK9 en cas de problèmes hépatiques ?

Si vous avez besoin d’une forte réduction de votre cholestérol LDL et que vous avez des réticences à l’égard des médicaments oraux classiques contre le cholestérol, les anticorps monoclonaux anti-PCSK9 comptent parmi les meilleurs choix.

Ces médicaments sont particulièrement utiles lorsque :

• vous ne tolérez pas une dose adéquate de statines ;
• votre taux de cholestérol LDL reste élevé malgré un traitement par statines à la dose maximale que vous tolérez ;
• vous souffrez d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse ;
• vous souffrez d’hypercholestérolémie familiale ;
• vous avez besoin d’une réduction supplémentaire importante de votre taux de cholestérol LDL.

Les principaux inconvénients sont la nécessité de recourir à des injections et un coût relativement élevé par rapport aux comprimés génériques.

2. Inclisiran (Leqvio)

L’inclisiran est un autre médicament ciblant la PCSK9, mais son mode d’action diffère de celui de l’alirocumab et de l’évolocumab.

L’inclisiran est un médicament à base de petits ARN interférents (siRNA) qui réduit la production de PCSK9. Ce médicament est administré par injection sous-cutanée lors de la première prise, puis à nouveau au bout de trois mois, et ensuite tous les six mois.

Des essais cliniques ont démontré des réductions du cholestérol LDL d’environ 50 %. L’Agence européenne des médicaments (EMA) fait état, dans ses principales études, de réductions supérieures à 50 % par rapport au placebo.

Les personnes présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée n’ont pas besoin d’ajuster la posologie. Les cas d’insuffisance hépatique sévère n’ont pas fait l’objet d’études suffisantes.

L’effet indésirable le plus fréquent de l’inclisiran est une réaction au site d’injection.

L’inclisiran est-il un médicament indépendant du foie ?

Il y a un point important à souligner.

L’inclisiran est acheminé vers les cellules hépatiques, où il réduit la production de PCSK9. Par conséquent, qualifier l’inclisiran de médicament « indépendant du foie » serait inexact.

Cependant, l’inclisiran n’est pas considéré comme un médicament hypolipidémiant hépatotoxique. Son mécanisme d’action cible les cellules hépatiques plutôt que de provoquer les anomalies des enzymes hépatiques associées à certains médicaments hypolipidémiants traditionnels.

L’inclisiran peut donc être envisagé lorsque votre priorité est d’éviter les médicaments conventionnels susceptibles de provoquer des anomalies des enzymes hépatiques.

Une limite réside dans le fait que les données démontrant que l’inclisiran réduit le risque de crises cardiaques, d’accidents vasculaires cérébraux et d’autres événements cardiovasculaires graves sont encore limitées. La mise à jour 2025 de l’ESC/EAS indiquait que des études majeures portant sur ces effets de l’inclisiran étaient toujours en cours. En revanche, les anticorps monoclonaux anti-PCSK9 et l’acide bempédoïque disposaient déjà de données démontrant qu’ils réduisaient le risque d’événements cardiovasculaires.

3. Médicaments séquestrants des acides biliaires : le colesevelam (Cholestagel, Welchol) et les médicaments apparentés

Les médicaments séquestrants des acides biliaires sont des hypolipidémiants qui présentent une exposition systémique directe minimale.

Les médicaments importants de cette classe sont le colesevelam (Welchol, Cholestagel), la cholestyramine (Questran) et le colestipol (Colestid).

Colesevelam (Welchol/Cholestagel)

Le colesevelam est un polymère non absorbé. Il reste dans le tube digestif et se lie aux acides biliaires, empêchant ainsi leur réabsorption. L’organisme utilise alors davantage de cholestérol pour fabriquer des acides biliaires de remplacement, ce qui contribue à réduire le taux de cholestérol LDL.

Comme le colesevelam n’est pas absorbé de manière significative par l’organisme, sa toxicité systémique directe est faible. Les personnes présentant une insuffisance hépatique n’ont pas besoin d’ajuster la posologie.

L’EMA précise également que le colesevelam reste dans l’intestin plutôt que d’être absorbé par l’organisme.

Le colesevelam réduit le cholestérol LDL d’environ 10 à 20 %, ce qui est inférieur à la réduction obtenue avec les inhibiteurs de la PCSK9.

Les effets indésirables courants du colesevelam sont les suivants :

• constipation ;
• flatulences ;
• gêne abdominale ;
• ballonnements abdominaux ;
• nausées.

Le colesevelam peut également interférer avec l’absorption de certains médicaments et augmenter les concentrations de triglycérides. Par conséquent, ce n’est pas un bon choix si votre taux de triglycérides est déjà élevé.

Cholestyramine (Questran)

La cholestyramine est un autre séquestrant des acides biliaires qui reste dans le tractus intestinal.

La cholestyramine peut réduire le taux de cholestérol LDL, mais elle provoque souvent davantage de troubles gastro-intestinaux que les médicaments alternatifs plus récents. La constipation, les ballonnements et les douleurs abdominales peuvent rendre difficile le traitement à long terme par la cholestyramine chez certaines personnes.

La cholestyramine peut constituer un bon choix lorsque le fait d’éviter toute exposition systémique au médicament est une priorité majeure, mais ses inconvénients et sa tolérance gastro-intestinale rendent souvent les médicaments à base de PCSK9 plus attractifs pour les personnes qui ont besoin d’une réduction importante du cholestérol LDL.

Colestipol (Colestid)

Le colestipol est un autre séquestrant des acides biliaires non absorbé.

Le colestipol permet de réduire le cholestérol LDL sans exposition systémique significative, mais son utilisation est limitée par des effets indésirables gastro-intestinaux et des problèmes d’interactions médicamenteuses.

4. Evinacumab (Evkeeza)

L’evinacumab est un médicament hautement spécialisé plutôt qu’un médicament de routine destiné à réduire le cholestérol.

L’evinacumab est un anticorps monoclonal qui bloque l’ANGPTL3, une protéine impliquée dans le métabolisme lipidique. L’evinacumab permet de réduire considérablement le cholestérol LDL, même chez les personnes présentant de graves anomalies héréditaires du métabolisme du cholestérol.

L’EMA autorise Evkeeza en tant que traitement d’appoint chez les personnes atteintes d’hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH). Ce médicament est administré par perfusion intraveineuse toutes les quatre semaines.

L’evinacumab permet de réduire le cholestérol LDL d’environ 47 % après 24 semaines.

L’evinacumab n’est pas destiné à se substituer aux statines ni aux inhibiteurs de la PCSK9. Il est principalement utilisé pour traiter l’hypercholestérolémie héréditaire sévère, en particulier l’HoFH.

Les risques importants liés à ce médicament sont les réactions liées à la perfusion et les réactions d’hypersensibilité, et non la toxicité hépatique typique associée à certains médicaments hypolipidémiants oraux.

Médicaments qui ne doivent pas être présentés comme n’ayant « absolument aucun effet sur le foie »

Il est également important de savoir quels médicaments autres que les statines ne doivent pas être considérés comme ayant peu ou pas d’effet sur le foie.

1. L’ézétimibe

L’ézétimibe est un inhibiteur efficace de l’absorption du cholestérol, largement utilisé. Son effet hypolipidémiant sur le LDL est généralement de l’ordre de 18 à 25 %.

Cependant, l’ézétimibe peut tout de même entraîner des problèmes hépatiques. Des élévations persistantes des transaminases hépatiques peuvent survenir, en particulier lorsque l’ézétimibe est associé à une statine.

Par conséquent, l’ézétimibe peut constituer un excellent médicament hypocholestérolémiant pour de nombreuses personnes, mais il ne doit pas être considéré comme un médicament sans effet sur le foie.

2. L’acide bempédoïque

L’acide bempédoïque est particulièrement utile pour les personnes qui ne tolèrent pas les statines. Il agit en inhibant l’ATP-citrate lyase, une enzyme impliquée dans la synthèse du cholestérol.

Cependant, l’acide bempédoïque peut tout de même avoir certains effets sur le foie. La mise à jour de l’ESC/EAS a fait état d’élévations des taux d’ALT ou d’AST supérieures au double de la limite supérieure de la normale chez 4,5 % des personnes recevant de l’acide bempédoïque, contre 3,0 % chez celles recevant un placebo.

L’acide bempédoïque peut également augmenter le taux d’acide urique et le risque de goutte.

3. Lomitapide et mipomersen

Le lomitapide et le mipomersen présentent d’importantes limitations liées au foie et ne doivent pas être considérés comme des médicaments hypolipidémiants « sans danger pour le foie ».

Le lomitapide, par exemple, peut entraîner une augmentation de la stéatose hépatique et des enzymes hépatiques et nécessite une surveillance attentive. Les recommandations ACC/AHA de 2026 identifient spécifiquement les risques hépatiques liés au lomitapide.