Une nouvelle étude a révélé comment un cancer du sang chronique se transforme en une tumeur maligne. Les résultats de cette étude pourraient mener à de nouvelles thérapies et stratégies de prévention.
Un type de leucémie chronique peut mijoter pendant de nombreuses années. Certains patients peuvent avoir besoin d’un traitement pour gérer ce type de cancer du sang – appelés néoplasmes myéloprolifératifs (MPN) – tandis que d’autres peuvent passer par de longues périodes d’attente vigilante. Mais pour un petit pourcentage de patients, la maladie au rythme plus lent peut se transformer en un cancer agressif, appelé leucémie myéloïde aiguë secondaire, qui a peu d’options de traitement efficaces. Les médecins savent très peu de choses sur la façon dont cette transformation se produit.
Mais maintenant, des chercheurs de la School of Medicine de l’Université de Washington à St. Louis ont identifié un point de transition important dans le passage de la leucémie chronique à la leucémie agressive. Ils ont montré que le blocage d’une molécule clé dans la voie de transition empêche la progression de cette dangereuse maladie chez des souris avec des modèles de cette maladie et chez des souris avec des tumeurs prélevées sur des patients humains.
Les résultats ont été publiés le 29 décembre 2022 dans la revue Nature Cancer.
« La leucémie myéloïde aiguë secondaire a un sombre pronostic », a déclaré l’auteur principal Stephen T. Oh, MD, PhD, professeur agrégé de médecine et codirecteur de la division d’hématologie de la faculté de médecine. « Presque tous les patients qui développent une leucémie aiguë après des antécédents de néoplasmes myéloprolifératifs mourront de la maladie. Par conséquent, l’un des principaux objectifs de notre recherche est de mieux comprendre cette conversion d’une maladie chronique à une maladie agressive et de développer de meilleures thérapies et stratégies de prévention pour ces patients.
Cette étude suggère que l’inhibition de cette molécule de transition clé – appelée DUSP6 – aide à surmonter la résistance que ces cancers développent souvent aux inhibiteurs de JAK2, la thérapie généralement utilisée pour les traiter. Les inhibiteurs de JAK2 sont une thérapie anti-inflammatoire également utilisée pour traiter la polyarthrite rhumatoïde.
« Ces patients sont généralement traités avec des inhibiteurs de JAK2, mais leur maladie progresse malgré ce traitement, nous essayons donc également d’identifier comment la maladie peut s’aggraver même dans le cadre de l’inhibition de JAK2 », a déclaré Stephen. Le docteur Stephen traite des patients au Siteman Cancer Center du Barnes-Jewish Hospital et à la Washington University School of Medicine.
Les chercheurs ont approfondi la génétique de ces tumeurs, à la fois pendant la phase chronique lente et après que la maladie se soit transformée en forme agressive alors que les patients prenaient des inhibiteurs de JAK2. Le gène DUSP6 s’est démarqué comme fortement exprimé chez les 40 patients dont les tumeurs ont été analysées dans cette étude.
L’utilisation de techniques génétiques pour supprimer le gène DUSP6 a empêché la transition vers une maladie agressive chez des souris présentant des modèles de ce cancer. Les chercheurs ont également testé un composé médicamenteux qui inhibe le DUSP6 et ont découvert que ce composé – uniquement disponible pour la recherche animale – arrêtait la progression de la maladie chronique vers la maladie agressive chez deux modèles murins différents du cancer et chez des souris atteintes de tumeurs humaines prélevées sur des patients. La réduction des niveaux de DUSP6 à la fois génétiquement et avec un médicament a également réduit l’inflammation dans ces modèles.
Étant donné que le médicament qui inhibe le DUSP6 n’est pas disponible pour les essais cliniques sur l’homme, Stephen et ses collègues souhaitent explorer des méthodes de traitement qui inhibent une autre molécule qui, selon eux, est activée en aval du DUSP6 et perpétue également les effets négatifs du DUSP6. Il existe des médicaments dans les essais cliniques qui inhibent cette molécule en aval, connue sous le nom de RSK1. L’équipe du docteur Stephen s’intéresse à l’étude de ces médicaments pour leur potentiel à bloquer la dangereuse transition d’une maladie chronique à une maladie agressive et à lutter contre la résistance à l’inhibition de JAK2.
« Un futur essai clinique pourrait recruter des patients atteints de néoplasme myéloprolifératif qui prennent des inhibiteurs de JAK2 et montrer des preuves de l’aggravation de leur maladie », a déclaré le docteur Stephen. « À ce moment-là, nous pourrions ajouter le type d’inhibiteur de la RSK qui fait actuellement l’objet d’essais à leur traitement pour voir s’il aide à bloquer la progression de la maladie vers une leucémie myéloïde aiguë secondaire agressive. Un inhibiteur RKS nouvellement développé est en phase 1 d’essais cliniques pour les patientes atteintes d’un cancer du sein, nous espérons donc que notre travail fournira une base prometteuse pour développer une nouvelle stratégie de traitement pour les patientes atteintes de ce cancer du sang chronique.
Source d’information : École de médecine de l’Université de Washington
Kong T, et al. DUSP6 médie la résistance à l’inhibition de JAK2 et entraîne la progression leucémique. Journal du cancer de la nature. 29 décembre 2022.
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