Avancées de la recherche sur la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est un type de maladie pulmonaire chronique qui provoque une aggravation progressive de la dyspnée (essoufflement). Les personnes atteintes de FPI peuvent également présenter une toux sèche et persistante, une fatigue progressive ou une perte de poids inexpliquée. Les personnes qui développent cette maladie deviennent souvent handicapées en raison de symptômes liés à la respiration et sont susceptibles de mourir prématurément.

La FPI n’est pas une maladie courante, mais elle n’est pas considérée comme rare. On estime qu’environ 15 000 personnes meurent chaque année de la FPI aux États-Unis. Elle touche plus les hommes que les femmes, les fumeurs plus que les non-fumeurs et généralement les personnes de plus de 50 ans.

La cause de la FPI n’a pas été complètement élucidée (« idiopathique » signifie « de cause inconnue »), et il n’y a pas de remède pour cela. Cependant, une énorme quantité de recherches est en cours pour comprendre cette condition et développer des traitements efficaces pour la FPI. Le pronostic des personnes atteintes de FPI s’est déjà considérablement amélioré au cours des dernières années.

Notre compréhension évolutive de la FPI

La FPI est causée par une fibrose anormale (cicatrisation) du tissu pulmonaire. Dans la FPI, les cellules délicates des alvéoles (sacs d’air) sont progressivement remplacées par des cellules fibreuses épaisses incapables d’effectuer les échanges gazeux. En conséquence, la fonction principale des poumons – l’échange de gaz, permettant à l’oxygène de l’air d’entrer dans la circulation sanguine et au dioxyde de carbone de quitter la circulation sanguine – est perturbée. La capacité qui s’aggrave progressivement à obtenir suffisamment d’oxygène dans la circulation sanguine est à l’origine de la plupart des symptômes de la FPI.

Pendant de nombreuses années, la théorie de travail sur la cause de la FPI était basée sur l’inflammation. Autrement dit, on pensait que quelque chose provoquait une inflammation du tissu pulmonaire, entraînant une cicatrisation excessive. Ainsi, les premières formes de traitement de la FPI visaient en grande partie à prévenir ou à ralentir le processus inflammatoire. De tels traitements ont inclus des stéroïdes, du méthotrexate et de la cyclosporine. Pour la plupart, ces traitements n’étaient que très peu efficaces (voire pas du tout) et avaient des effets secondaires importants.

En expliquant la cause de la FPI, les chercheurs ont aujourd’hui largement détourné leur attention d’un processus théorique de déclenchement de l’inflammation vers ce que l’on pense maintenant être un processus de guérison anormale du tissu pulmonaire chez les personnes atteintes de cette maladie. C’est-à-dire que le principal problème à l’origine de la FPI peut ne pas être du tout des lésions tissulaires excessives, mais une guérison anormale à partir de lésions tissulaires (peut-être même normales). Avec cette cicatrisation anormale, une fibrose excessive se produit, entraînant des lésions pulmonaires permanentes.

La guérison normale du tissu pulmonaire s’avère être un processus étonnamment complexe, impliquant l’interaction de divers types de cellules et de nombreux facteurs de croissance, cytokines et autres molécules. On pense maintenant que la fibrose excessive dans la FPI est liée à un déséquilibre entre ces différents facteurs au cours du processus de cicatrisation. En fait, plusieurs cytokines et facteurs de croissance spécifiques ont été identifiés et joueraient un rôle important dans la stimulation d’une fibrose pulmonaire excessive.

Ces molécules font maintenant l’objet de recherches approfondies, et plusieurs médicaments sont en cours de développement et de test dans le but de rétablir un processus de guérison plus normal chez les personnes atteintes de FPI. Jusqu’à présent, cette recherche a conduit à quelques succès et plusieurs échecs, mais les succès ont été très encourageants, et même les échecs ont fait progresser nos connaissances sur la FPI.

Succès jusqu’à présent

En 2014, la FDA a approuvé deux nouveaux médicaments pour le traitement de la FPI, le nintédanib (Ofev) et la pirfénidone (Esbriet). Le nintédanib est censé agir en bloquant les récepteurs des tyrosine kinases, des molécules qui contrôlent divers facteurs de croissance de la fibrose. Le mécanisme d’action exact de la pirfénidone n’est pas connu, mais on pense qu’elle réduit la fibrose en diminuant la croissance des fibroblastes et la production de protéines et de cytokines associées à la fibrose, et peut diminuer la formation et l’accumulation de matrice extracellulaire en réponse aux facteurs de croissance.

Il a été démontré que les deux médicaments ralentissent considérablement la progression de la FPI.

Malheureusement, les individus peuvent mieux répondre à l’un ou l’autre de ces deux médicaments, et à l’heure actuelle, il n’existe aucun moyen simple de dire quel médicament peut être meilleur pour quelle personne. Cependant, un test prometteur pourrait être à l’horizon pour prédire la réponse d’un individu à ces deux médicaments. Plus à ce sujet ci-dessous.

De plus, il est maintenant reconnu que de nombreuses personnes atteintes de FPI (jusqu’à 90 %) souffrent de reflux gastro-œsophagien (RGO) qui peut être si minime qu’elles ne le remarquent pas. Cependant, un « microreflux » chronique peut être un facteur déclenchant des dommages mineurs dans le tissu pulmonaire – et chez les personnes qui ont un processus de guérison pulmonaire anormal, une fibrose excessive peut en résulter.

De petits essais randomisés ont suggéré que les personnes atteintes de FPI qui sont traitées pour un RGO peuvent connaître une progression significativement plus lente de leur FPI. Bien que des essais cliniques à plus grande échelle et à plus long terme soient nécessaires, certains experts pensent que le traitement « de routine » du RGO est déjà une bonne idée chez les personnes atteintes de FPI.

Succès futurs possibles

On sait que de nombreuses personnes qui développent une FPI ont une prédisposition génétique à cette maladie. Des recherches actives sont en cours pour comparer les marqueurs génétiques du tissu pulmonaire normal aux marqueurs génétiques du tissu pulmonaire des personnes atteintes de FPI. Plusieurs différences génétiques dans les tissus IPF ont déjà été identifiées.Ces marqueurs génétiques fournissent aux chercheurs des cibles spécifiques pour le développement de médicaments dans le traitement de la FPI. Dans quelques années, des médicaments spécifiquement « sur mesure » ​​pour traiter la FPI devraient atteindre le stade des essais cliniques.

En attendant une pharmacothérapie spécifique et ciblée, en attendant, quelques médicaments prometteurs sont déjà testés :

• Imatinib : l’imatinib est un autre inhibiteur de la tyrosine kinase, similaire au nintédanib.

• FG-3019 : Ce médicament est un anticorps monoclonal destiné au facteur de croissance du tissu conjonctif, et est conçu pour limiter la fibrose.

• Thalidomide : il a été démontré que ce médicament réduit la fibrose pulmonaire dans des modèles animaux et est actuellement testé chez des patients atteints de FPI.

• Thérapie combinée avec le nintédanib avec la pirfénidone

• PRM-151/Pentraxin 2 : Une protéine amyloïde P/pentraxine 2 sérique humaine recombinante.

• GLPG1690 : inhibiteur sélectif de l’autotaxine à petite molécule.

• Pamrevlumab : Un anticorps monoclonal recombinant entièrement humain contre le facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF).

Pulmosphères

Des chercheurs de l’Université de l’Alabama ont décrit une nouvelle technique dans laquelle ils assemblent des « pulmosphères » – de minuscules sphères constituées de tissu provenant d’un poumon d’une personne atteinte de FPI – et exposent les pulmosphères aux médicaments anti-IPF, nintendanib et pirfénidone.À partir de ces tests, ils pensent pouvoir déterminer à l’avance si le patient est susceptible de répondre favorablement à l’un ou à l’autre de ces médicaments. Si l’expérience précoce avec les pulmosphères est confirmée par des tests supplémentaires, cela pourrait éventuellement devenir disponible comme méthode standard pour pré-tester divers schémas thérapeutiques chez les personnes atteintes de FPI.

La FPI est une maladie pulmonaire très grave, et ce diagnostic peut être dévastateur. En fait, une personne atteinte de FPI qui effectue une recherche sur Google sur cette condition est susceptible de sortir extrêmement déprimée. Cependant, au cours des dernières années seulement, d’énormes progrès ont été réalisés dans le traitement de la FPI. Deux nouveaux médicaments efficaces ont déjà été approuvés pour son traitement, plusieurs nouveaux agents sont testés dans des essais cliniques et des recherches ciblées promettent de produire bientôt de nouvelles options de traitement.

Si vous ou un être cher atteint de FPI êtes intéressé à participer à un essai clinique avec l’un des nouveaux médicaments, des informations sur les essais cliniques en cours sont disponibles sur clinicaltrials.gov.