Les inhibiteurs de PCSK9 sont-ils les nouveaux médicaments « miracles » contre le cholestérol ?

Lorsqu’ils ont été introduits pour la première fois en 2015, une nouvelle classe de médicaments anti-cholestérol, les inhibiteurs de PCSK9, a fait grand bruit dans la presse et même dans la communauté cardiologique. Les premiers inhibiteurs de PCSK9 approuvés par la FDA – Repatha (evolucumab) et Praluent (alirocumab) – se sont avérés extrêmement efficaces pour réduire le cholestérol LDL (le « mauvais » cholestérol), et de nombreux experts étaient optimistes quant au fait que ces médicaments s’avéreraient être une excellente alternative. pour les personnes qui ont des difficultés à prendre ou qui préfèrent ne pas prendre de statines.

Depuis lors (comme c’est souvent le cas avec les nouveaux médicaments très vantés), cet enthousiasme initial a été tempéré par l’expérience, et les cliniciens ont développé des attentes plus réalistes pour les inhibiteurs de PCSK9.

Comment fonctionnent les inhibiteurs PCSK9 ?

Les inhibiteurs de PCSK9 sont des anticorps monoclonaux qui se lient à et inhibent une enzyme régulant le cholestérol appelée proprotéine convertase subtilisine/kexine 9″ (PCSK9). En perturbant l’enzyme PCSK9, cette classe de médicaments peut réduire considérablement les taux de cholestérol LDL circulant. cette:

La surface des cellules hépatiques contient des récepteurs LDL, qui se lient aux particules LDL circulantes (qui contiennent du cholestérol LDL) et les éliminent du sang. Les particules LDL et les récepteurs LDL sont ensuite déplacés dans les cellules du foie, où les particules LDL sont séparées. Les récepteurs LDL retournent ensuite à la surface des cellules hépatiques, où ils peuvent « piéger » davantage de particules LDL.

PCSK9 est une protéine régulatrice qui se lie également aux récepteurs LDL dans les cellules hépatiques. Les récepteurs LDL liés par PCSK9 ne sont pas recyclés à la surface de la cellule, mais sont plutôt décomposés à l’intérieur de la cellule.

Par conséquent, PCSK9 limite la capacité du foie à éliminer le cholestérol LDL de la circulation sanguine. En inhibant PCSK9, ces nouveaux médicaments améliorent efficacement la capacité du foie à éliminer le cholestérol LDL de la circulation et à réduire les taux sanguins de LDL.

Lorsqu’un inhibiteur de PCSK9 est ajouté à un traitement par statine à forte dose, les taux de cholestérol LDL sont systématiquement réduits en dessous de 50 mg/dL, et souvent à 25 mg/dL ou moins.

Les inhibiteurs PCSK9

Lorsque la protéine régulatrice PCSK9 a été découverte au début des années 2000, les scientifiques ont immédiatement reconnu que l’inhibition de cette protéine devrait entraîner une réduction substantielle des taux de cholestérol LDL. Les sociétés pharmaceutiques se sont immédiatement lancées dans une course pour développer des inhibiteurs de PCSK9.

Il est impressionnant que cet effort ciblé ait conduit si rapidement au développement et à l’approbation d’inhibiteurs efficaces de PCSK9. Les deux médicaments disponibles – Repatha, développé par Amgen, et Praluent, développé par Sanofi et Regeneron – sont des anticorps monoclonaux. L’avantage d’un anticorps monoclonal est qu’il est conçu pour n’avoir d’effet que sur la protéine cible (PCSK9 dans ce cas), et, théoriquement, du moins, nulle part ailleurs.

Les deux médicaments disponibles doivent être administrés par injection sous-cutanée (comme l’insulinothérapie) et sont administrés une ou deux fois par mois.

Essais cliniques avec des inhibiteurs de PCSK9

Des essais cliniques précoces ont été menés avec l’evolucumab (les essais OSLER) et avec l’alirocumab (les essais ODYSSEY), conçus pour évaluer la sécurité et la tolérabilité de ces nouveaux médicaments.

Dans ces essais, plus de 4 500 patients dont le taux de cholestérol s’était avéré difficile à traiter ont reçu l’un ou l’autre de ces médicaments. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit un inhibiteur de PCSK9 avec une statine, soit une statine seule. A noter qu’aucun patient n’a été traité uniquement avec l’inhibiteur de PCSK9. Tous les participants à l’étude ont reçu des statines.

Les résultats de tous ces essais étaient similaires : le cholestérol LDL était réduit d’environ 60 % chez les patients recevant un inhibiteur de PCSK9, par rapport aux groupes témoins traités avec une statine seule. Ces premiers essais n’étaient pas spécifiquement conçus pour mesurer les améliorations des résultats cardiovasculaires, mais les résultats observés chez les personnes randomisées pour recevoir un inhibiteur de PCSK9 semblaient prometteurs.

Fin 2016, l’étude GLAGOV a montré que, chez 968 personnes atteintes d’une maladie coronarienne (MAC) randomisées pour recevoir un traitement par evolocumab plus une statine ou une statine seule, celles recevant evolocumab ont connu (en moyenne) une réduction de 1 % du volume de leurs plaques d’athérosclérose—une issue assez favorable.

Le premier essai majeur conçu pour évaluer les résultats cliniques d’un inhibiteur de PCSK9, l’essai FOURIER, a été publié début 2017. Cette vaste étude a recruté plus de 27 000 personnes atteintes de coronaropathie et les a à nouveau randomisées pour recevoir de l’évolocumab plus une statine par rapport à une statine seule. Après un suivi moyen de 22 mois, les résultats cliniques dans le groupe évolocumab ont été significativement améliorés d’un point de vue statistique, mais seulement dans une mesure modeste. Plus précisément, le risque de crise cardiaque a été réduit de 1,5%, le risque de nécessiter un traitement médical invasif également de 1,5% et le risque d’accident vasculaire cérébral de 0,4%. L’incidence des décès n’a pas été significativement réduite. Bien qu’il soit probable que l’ampleur des avantages cliniques s’améliorera avec des temps de suivi plus longs, il faudra encore quelques années pour établir avec certitude que c’est le cas.

En novembre 2018, les résultats des essais ODYSSEY-OUTCOMES ont été publiés pour l’alirocumab : les chercheurs ont finalement découvert que le risque d’événements cardiovasculaires récurrents était plus faible chez ceux ayant reçu l’alirocumab que chez ceux ayant reçu le placebo.

Effets secondaires avec les inhibiteurs de PCSK9

Dans les études cliniques avec les inhibiteurs de PCSK9, une majorité de patients ont eu au moins quelques effets secondaires, principalement des réactions cutanées au site d’injection, mais les effets indésirables comprenaient également des douleurs musculaires (semblables aux effets secondaires musculaires des statines) et des problèmes neurocognitifs (en particulier, l’amnésie et troubles de la mémoire). Dans les études initiales, ce dernier effet secondaire a été observé chez environ 1 % des patients randomisés pour recevoir un inhibiteur de PCSK9.

L’incidence des problèmes cognitifs, bien que faible, a soulevé quelques signaux d’avertissement. Dans une sous-étude de l’essai FOURIER, il n’y avait pas de différences significatives dans la fonction cognitive entre les personnes recevant de l’évolocumab plus une statine, par rapport aux personnes recevant une statine seule. Cependant, la question demeure de savoir si conduire des niveaux de cholestérol à des niveaux très bas pendant une longue période peut augmenter le risque de déclin cognitif, quels que soient les médicaments utilisés pour le faire. Encore une fois, un suivi à plus long terme est nécessaire pour mieux appréhender cette question importante.

Inhibiteurs PCSK9 en perspective

Les inhibiteurs de PCSK9 pourraient en effet constituer une avancée majeure dans le traitement du cholestérol et dans la réduction du risque cardiovasculaire. Cependant, malgré tout l’enthousiasme exprimé par de nombreux cardiologues, nous devons garder les choses en perspective pour le moment.

Premièrement, alors que les résultats cardiovasculaires avec ces nouveaux médicaments semblent être considérablement améliorés (dans des études à relativement court terme), l’ampleur de l’amélioration n’est pas très importante jusqu’à présent. Un suivi à plus long terme sera nécessaire pour vraiment voir à quel point ces médicaments produisent des avantages et, en particulier, s’ils apporteront éventuellement un avantage en matière de mortalité à long terme.

Deuxièmement, comme tous les « designer drugs » modernes (médicaments conçus sur mesure pour une cible moléculaire spécifique), les inhibiteurs de PCSK9 sont encore chers. Leur utilisation, au moins dans les premières années, sera presque certainement limitée aux personnes à très haut risque et dont le risque ne peut pas être considérablement réduit avec les statines, comme les personnes atteintes d’hypercholestérolémie familiale.

Troisièmement, alors que ces médicaments sont évoqués comme un substitut au traitement par statines, il convient de noter soigneusement que les essais cliniques à ce jour les ont utilisés en plus des statines, et non à la place des statines. Donc, nous n’avons en fait aucune donnée clinique pour nous dire s’ils peuvent s’avérer être des substituts de statine viables.

Quatrièmement, alors que le profil d’innocuité des médicaments PCSK9 semble prometteur jusqu’à présent, des questions restent ouvertes ; en particulier, quant à savoir si conduire le cholestérol à des niveaux ultra-bas pendant une longue période peut s’avérer au moins partiellement contre-productif, en particulier en ce qui concerne la fonction cognitive.

Les inhibiteurs de PCSK9 sont une nouvelle classe de médicaments hypocholestérolémiants qui sont très efficaces pour réduire le cholestérol, du moins lorsqu’ils sont associés à une statine. Ils se sont avérés très utiles chez les personnes souffrant de cholestérol difficile à traiter, et avec les derniers essais cliniques, il n’y a plus d’incertitude quant à leur efficacité et à leur degré d’amélioration des résultats cliniques.