Comment l’atorvastatine peut-elle provoquer une dégradation musculaire?

L’atorvastatine, un médicament statine largement prescrit, est utilisée pour réduire le taux de cholestérol et réduire le risque d’événements cardiovasculaires tels que les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux. Bien que généralement bien toléré, dans de rares cas, le médicament à l’atorvastatine peut entraîner une dégradation musculaire, une maladie grave médicalement connue sous le nom de rhabdomyolyse.

Qu’est-ce que la rhabdomyolyse?

La rhabdomyolyse est une maladie médicale grave qui se produit lorsque le tissu musculaire squelettique se décompose rapidement, libérant des contenus intracellulaires tels que la myoglobine, la créatine kinase (CK), le potassium et la lactate déshydrogénase (LDH) dans la circulation sanguine. Cette condition peut entraîner des complications comme:

• Lésion rénale aiguë due à la toxicité rénale induite par la myoglobine
• Déséquilibres électrolytiques (par exemple, hyperkaliémie, hypocalcémie)
• Arythmies cardiaques
• Acidose métabolique

Signes clés du diagnostic:

• Le niveau sérique de créatine kinase (CK) est> 5 fois supérieur à la limite supérieure de la plage normale
• Myoglobine sérique élevée
• Urine de couleur foncée (myoglobinurie)
• Douleurs musculaires et faiblesse musculaire

Qu’est-ce que le médicament atorvastatine et comment ça marche?

L’atorvastatine appartient à la classe des statines de drogue. Ce médicament fonctionne en inhibant une enzyme dans le foie connu sous le nom de HMG-CoA réductase. Cette enzyme joue un rôle clé dans la production de cholestérol. En bloquant cette enzyme, l’atorvastatine réduit la quantité de cholestérol produite, conduisant à des niveaux plus faibles de «mauvais» cholestérol LDL et de triglycérides, tout en augmentant le «bon» cholestérol HDL.

Bien que les statines ciblent les enzymes hépatiques, elles peuvent également affecter les cellules musculaires squelettiques, ce qui peut provoquer une dégradation musculaire (rhabdomyolyse) dans de rares cas.

Comment le médicament atorvastatine peut-il entraîner une dégradation musculaire?

L’atorvastatine peut provoquer une myotoxicité et conduire à la rhabdomyolyse par des mécanismes ci-dessous.

1. Perturbation de la voie du mévalonate dans les cellules musculaires

La voie du mévalonate, inhibée par le médicament aux statines, est également responsable de la synthèse de plusieurs autres molécules importantes en plus du cholestérol:

• Ubiquinone (Coenzyme Q10): L’ubiquinone joue un rôle important dans la production d’énergie mitochondriale.
• Dolichol et protéines prénylées: ces molécules participent aux processus de signalisation intracellulaire et de maintien de l’intégrité de la membrane.

Effet:

Diminution du COQ10 → Dysfonctionnement mitochondrial → ↓ ATP → Dommages aux cellules musculaires → Nécrose

2. Augmentation du stress oxydatif dans les tissus musculaires

Les statines peuvent augmenter la génération d’espèces réactives de l’oxygène dans les cellules musculaires. Des niveaux réduits de CoQ10 (un antioxydant) aggravent cet effet, conduisant à:

• Peroxydation lipidique des membranes cellulaires
• Oxydation des protéines
• Dommages à l’ADN

Ces changements augmentent le risque d’apoptose et de nécrose des cellules musculaires, contribuant à la rhabdomyolyse.

3. Homéostasie calcique altérée

Les statines peuvent perturber la manipulation du calcium dans les cellules musculaires, conduisant à:

• Augmentation des niveaux de calcium intracellulaire
• Activation des protéases et des phospholipases
• Déchange des structures cellulaires

Cette perturbation contribue à la dégradation et à la nécrose des fibres musculaires.

4. Prédisposition génétique

Certaines personnes portent des variantes de gènes qui les rendent plus sensibles à la myopathie induite par les statines. Exemples:

• Variante du gène SLCO1B1 (C.521T> C): Cette variante du gène affecte l’absorption hépatique des statines, augmentant la concentration sanguine.
• Variantes du gène CYP3A4 et CYP3A5: ces variantes de gènes affectent le métabolisme de l’atorvastatine

Ces différences génétiques peuvent augmenter les taux plasmatiques de médicaments, augmentant ainsi le risque de toxicité dans les tissus musculaires.

L’atorvastatine provoque-t-elle souvent une rhabdomyolyse?

La rhabdomyolyse est un effet secondaire très rare de l’atorvastatine. La plupart des patients ne présentent que des symptômes légers tels que la myalgie.

Données d’incidence

Une grande méta-analyse publiée dans le journal The Lancet (2010) impliquant plus de 90 000 participants a révélé que des lésions musculaires graves (c.-à-d. La rhabdomyolyse) se sont produites chez moins de 1 pour 10 000 patients par an sur des doses standard d’atorvastatine.

Risque en fonction des doses de médicament

• 10–20 mg / jour: risque minimal
• 40 mg / jour: un risque légèrement accru
• 80 mg / jour: risque plus élevé, en particulier en combinaison avec d’autres médicaments

Facteurs qui augmentent le risque de rhabdomyolyse

Plusieurs facteurs liés au patient et au médicament augmentent le risque.

Facteurs de risque liés au patient:

• Âge> 65
• Troubles rénaux ou hépatiques
• Hypothyroïdie
• Déshydratation
• Abus d’alcool
• Activité physique élevée ou traumatisme
• Prédisposition génétique

Facteurs de risque liés aux médicaments:

• Dose de statine élevée
• Interactions avec ces médicaments (en particulier les inhibiteurs du CYP3A4): clarithromycine, érythromycine, kétoconazole, ritonavir, vérapamil et jus de pamplemousse

Les médicaments ci-dessus inhibent le métabolisme de l’atorvastatine, augmentant sa concentration plasmatique et sa toxicité.

Signes et symptômes à surveiller

Les patients prenant du médicament à l’atorvastatine doivent surveiller les premiers signes de blessure musculaire:

• Douleur musculaire ou faiblesse musculaire
• Urine sombre ou cola
• Fatigue ou malaise
• Diminution du débit urinaire

Comment empêcher la rhabdomyolyse induite par les statines

1. Commencez par la dose de médicament efficace la plus faible

– Commencez par 10 ou 20 mg / jour, en particulier chez les patients à haut risque

– surveiller la réponse et les effets secondaires avant d’augmenter la dose de médicament

2. Surveiller les niveaux de CK

– Vérifiez le niveau CK avant de commencer à prendre le médicament

– Revérifier le niveau CK si les symptômes musculaires se développent

– Envisagez d’arrêter de prendre le médicament si le niveau CK augmente de 10 fois, ou des symptômes graves se développent

3. Écran pour et traiter l’hypothyroïdie

L’hypothyroïdie non traitée augmente le risque de lésion musculaire induite par les statines.

4. Examiner les interactions médicamenteuses

Évitez ou surveillez de près les médicaments qui inhibent le CYP3A4 s’ils sont combinés avec l’atorvastatine.

5. Envisagez de passer à un autre médicament à statine ou à un médicament non statine

– La pravastatine et la rosuvastatine ont un risque plus faible de toxicité musculaire

– L’ézétimibe, les inhibiteurs de PCSK9 ou l’acide bempédoïque peuvent être des médicaments alternatifs chez les patients à haut risque

Que faire si la rhabdomyolyse se produit

Faites les choses suivantes immédiatement:

• Arrêtez de prendre immédiatement du médicament à l’atorvastatine
• Hospitaliser le patient pour surveillance et thérapie liquide intraveineuse
• Traiter le déséquilibre électrolytique
• Surveiller la fonction rénale (créatinine, pain, sortie d’urine)
• Considérer la dialyse si une lésion rénale aiguë est grave

Résumé

La rhabdomyolyse due au médicament atorvastatine est une complication rare mais potentiellement mortelle. Cette complication résulte d’une interaction de facteurs biochimiques et génétiques conduisant à une lésion des cellules musculaires.

La plupart des patients tolèrent bien l’atorvastatine, en particulier à des doses plus faibles. Cependant, la sensibilisation aux facteurs de risque et à une surveillance minutieuse est importante pour la détection précoce et la prévention des complications graves comme la rhabdomyolyse.