La mutation aide le coronavirus à échapper aux anticorps

Bien que le virus COVID-19 évolue relativement lentement, certaines mutations récentes ont eu un impact significatif. Plusieurs de ces mutations ont été dans le domaine de liaison au récepteur dans la protéine de pointe du virus – la partie qui permet au virus de se lier aux cellules humaines. Une équipe de recherche internationale a étudié l’une des mutations et a découvert que, lors de tests en laboratoire, elle permettait au virus d’échapper à certaines parties du système immunitaire tout en conservant l’infectiosité des souches antérieures. Bien que préoccupant, rien ne prouve que la mutation permette au virus d’échapper complètement au contrôle du système immunitaire. Cependant, cela signifie que les thérapies futures devront prendre en compte les risques accrus de résistance.

Une équipe internationale de chercheurs a caractérisé l’effet et les mécanismes moléculaires d’un changement d’acides aminés dans la protéine N439K du SRAS-CoV-2 Spike. Les virus porteurs de cette mutation sont à la fois courants et se propagent rapidement dans le monde entier. La version révisée par les pairs de l’étude paraît le 28 janvier dans la revue Cellule.

Les chercheurs ont découvert que les virus porteurs de cette mutation sont similaires au virus de type sauvage dans leur virulence et leur capacité à se propager, mais peuvent se lier plus fortement au récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine humaine 2 (ACE2). Surtout, les chercheurs montrent que cette mutation confère une résistance aux anticorps sériques de certains individus et à de nombreux anticorps monoclonaux neutralisants, dont un faisant partie d’un traitement autorisé pour une utilisation d’urgence par la Food and Drug Administration américaine.

«Cela signifie que le virus a de nombreuses façons de modifier le domaine immunodominant pour échapper à l’immunité tout en conservant la capacité d’infecter et de provoquer des maladies», explique l’auteur principal Gyorgy Snell, directeur principal de la biologie structurale chez Vir Biotechnology. «Une découverte significative de cet article est l’étendue de la variabilité trouvée dans le motif de liaison au récepteur immunodominant (RBM) sur la protéine de pointe.»

Bien que la variante britannique récemment apparue, B.1.1.7, et la variante sud-africaine, B.1.351, aient attiré plus d’attention à ce jour, la mutation N439K est la deuxième plus courante dans le domaine de liaison au récepteur (RBD). La mutation N439K a été détectée pour la première fois en Écosse en mars 2020 et depuis lors, une deuxième lignée (B.1.258) a émergé indépendamment dans d’autres pays européens, qui, en janvier 2021, a été détectée dans plus de 30 pays à travers le monde.

L’étude Cell rapporte également la structure cristalline des rayons X du N439K RBD. «Notre analyse structurelle démontre que cette nouvelle mutation introduit une interaction supplémentaire entre le virus et le récepteur ACE2», explique Snell. «Un seul changement d’acide aminé (asparagine en lysine) permet la formation d’un nouveau point de contact avec le récepteur ACE2, en ligne avec l’augmentation double mesurée de l’affinité de liaison. Par conséquent, la mutation améliore à la fois l’interaction avec le récepteur viral ACE2 et échappe à l’immunité médiée par les anticorps. »

Une fois que les chercheurs ont déterminé que la mutation N439K ne modifiait pas la réplication du virus, ils ont étudié si elle permettait d’éviter l’immunité médiée par les anticorps en analysant la liaison de plus de 440 échantillons de sérums polyclonaux et de plus de 140 anticorps monoclonaux provenant de patients récupérés. Ils ont constaté que la liaison d’une partie des anticorps monoclonaux et des échantillons de sérum était significativement diminuée par N439K. Surtout, la mutation N439K a permis aux pseudovirus de résister à la neutralisation par un anticorps monoclonal qui a été approuvé par la FDA pour une utilisation d’urgence dans le cadre d’un cocktail à deux anticorps. Selon les chercheurs, un moyen de contourner ce problème pourrait être l’utilisation d’anticorps qui ciblent des sites hautement conservés sur le RBD. «Le virus évolue sur plusieurs fronts pour tenter d’échapper à la réponse des anticorps», dit Snell.

Il note que l’un des défis de l’étude des variantes du SRAS-CoV-2 est la quantité limitée de séquençage actuellement effectué dans l’ensemble: plus de 90 millions de cas de COVID-19 ont été enregistrés et seulement environ 350000 variantes de virus ont été séquencées. «Ce n’est que 0,4% – juste la pointe de l’iceberg», dit-il. «Cela souligne la nécessité d’une large surveillance, d’une compréhension détaillée des mécanismes moléculaires des mutations et du développement de thérapies avec une barrière élevée à la résistance contre les variantes circulant aujourd’hui et celles qui émergeront à l’avenir.

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Cette étude a été menée en collaboration avec les professeurs Emma Thomson, David Robertson et leurs équipes du MRC-University of Glasgow Centre for Virus Research, avec les contributions de plusieurs groupes de recherche supplémentaires et du consortium COG-UK.