Qu'est-ce que l'hypercholestérolémie familiale homozygote?

L’hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH) est une maladie génétique très rare, touchant environ une personne sur 250 000.

Cette condition conduit à des taux de cholestérol LDL extrêmement élevés, même dans l’enfance et au début de l’âge adulte. Si elle n’est pas traitée, elle peut augmenter le risque d’avoir un événement cardiovasculaire précoce, comme une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral.

Cet article passera en revue les symptômes, les facteurs de risque et le protocole de traitement de l’HoFH.

Maman et enfant tenant un coeur — manusapon kasosod / Getty Images

Symptômes d’hypercholestérolémie familiale homozygote

Les taux de cholestérol LDL chez une personne atteinte d’HoFH sont très élevés, généralement supérieurs à 400 mg/dl. À ces niveaux, le cholestérol s’infiltre hors de la peau et le risque d’avoir un événement cardiovasculaire est élevé, même à un jeune âge, sans traitement agressif.

En plus d’un taux de cholestérol LDL élevé, les symptômes de l’HoFH incluent souvent :

Xanthomes, ou dépôts graisseux jaunes sous la peau : ils peuvent se développer dès la petite enfance et peuvent être trouvés sur la peau des mains, des coudes, des fesses et des genoux chez un jeune enfant. Ils sont diagnostiques pour cette condition.
Arcus cornéen, ou dépôts de cholestérol et de triglycérides dans l’œil : ces dépôts communs se produisent généralement dans un arc sur la partie supérieure ou inférieure de l’iris (la partie colorée de l’œil), à l’intérieur de la cornée.
Xanthélasmas, ou dépôts de cholestérol dans les paupières
Douleur thoracique : si elle n’est pas traitée, une personne atteinte d’HoFH peut présenter des symptômes de maladie coronarienne tels que des douleurs thoraciques dans la vingtaine. Un traitement très agressif est nécessaire pour réduire la probabilité d’événements vasculaires
Crampes d’un ou des deux mollets lors de la marche : le rétrécissement des vaisseaux sanguins peut entraîner une réduction du flux sanguin dans les extrémités.
Mauvaise cicatrisation des plaies et plaies sur les orteils ou les talons
Événements cardiaques ou cardiovasculaires soudains tels qu’une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral

Causes

HoFH est une maladie rare résultant de l’héritage d’une mutation génétique de chaque parent biologique.

La cause la plus fréquente de HoFH est des mutations génétiques du gène du récepteur LDL (LDL-R), elles représentent 85 à 90 % des cas.

Les 5% à 15% des cas restants sont dus à des variantes pathogènes du gène APOB, entraînant une diminution de la liaison des LDL au LDL-R, ou à des mutations du gène PCSK9, entraînant une destruction accrue des récepteurs LDL.

Il est à noter que les mutations PCSK9 sont uniques en ce qu’elles n’entraînent pas de perte de fonction. PCSK9, l’enzyme qui décompose normalement les récepteurs du cholestérol une fois qu’ils ont fait leur travail, est en fait activé indéfiniment.

Au fil du temps, la mutation PCSKP entraîne une surutilisation et une dégradation excessive des récepteurs LDL. Cela crée un manque de récepteurs LDL, ce qui signifie que le «mauvais» cholestérol ne peut pas être recyclé de manière appropriée. En conséquence, les niveaux de LDL-C augmentent, entraînant le développement de l’athérosclérose (accumulation de plaque dans les artères).

Diagnostic

Bien que l’HoFH soit causée par des mutations génétiques responsables du fonctionnement normal des récepteurs LDL, elle est généralement diagnostiquée cliniquement, sur la base d’une combinaison de résultats physiques, d’antécédents personnels ou familiaux d’hypercholestérolémie, d’un score de risque de maladie cardiovasculaire d’apparition précoce et de taux de LDL-C mesurés. par un test sanguin de panel lipidique.

Le diagnostic de FH peut être confirmé par des tests génétiques qui impliquent la recherche de variants pathogènes dans les gènes LDL-R, APOB et PCSK9 ou un séquençage de gènes entiers, mais un diagnostic de HoFH ne peut être exclu en l’absence d’une mutation causale.

Traitement

Les modifications du régime alimentaire et du mode de vie, comme un régime alimentaire très pauvre en sodium et en graisses et l’exercice (si possible), sont les points de départ pour abaisser le LDL‐C chez les personnes atteintes d’hypercholestérolémie, mais un traitement multimédicamenteux est toujours nécessaire pour obtenir une Taux de LDL-C chez les personnes atteintes d’HoFH.

Les statines, la pierre angulaire du traitement d’autres formes d’hypercholestérolémie familiale, comme l’HF hétérozygote, ne suffisent généralement pas à traiter l’HFHo seule. En effet, les statines incitent le foie à exprimer des récepteurs LDL supplémentaires, mais dans les cas les plus graves de HoFH, les récepteurs LDL sont rendus inactifs.

Les statines à forte dose, telles que Crestor (rosuvastatine) et Lipitor (atorvastatine), se sont avérées efficaces pour certaines personnes atteintes d’HoFH.

Les autres médicaments hypocholestérolémiants comprennent :

Ézétimibe : des études ont montré que l’utilisation d’ézétimibe entraîne une réduction supplémentaire de 15 à 20 % du LDL-C, quelle que soit l’approche thérapeutique utilisée.
Inhibiteurs de PCSK9 : cette nouvelle classe de médicaments a donné un certain espoir pour le traitement de la HoFH. Certains médicaments couramment utilisés sont Praluent (alirocumab) et Repatha (évolocumab).
Inhibiteurs microsomaux des protéines de transfert des triglycérides (MTP-I) : comme le lomitapide, le MTP-I est une pilule orale qui bloque l’enzyme responsable de la synthèse des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) dans le foie et des chylomicrons dans l’intestin. Il a été démontré que cet effet réduit le taux de cholestérol de 40 %, mais le médicament est très coûteux, jusqu’à 350 000 $ par an. Mipomersen est une alternative moins chère, mais il est administré par injection et s’est avéré provoquer des effets indésirables au site d’injection.

L’aphérèse est utilisée chez la plupart des personnes atteintes d’HoFH. L’aphérèse est un processus spécial, similaire à la dialyse rénale, qui utilise un filtre pour éliminer le cholestérol LDL supplémentaire du plasma sanguin. Le plasma sanguin est ensuite renvoyé dans le corps.

Historiquement, la transplantation hépatique a été utilisée comme première option de traitement, mais elle est actuellement considérée comme un dernier recours.

Pronostic

L’HoFH est une maladie grave et potentiellement mortelle qui peut entraîner une maladie cardiovasculaire précoce et la mort chez les hommes, les femmes et les enfants si elle n’est pas traitée. L’âge moyen du décès est de 18 ans, bien que des enfants soient décédés dès l’âge de 5 ans. Un traitement rapide et agressif peut augmenter l’espérance de vie.

Résumé

HoFH est une maladie génétique rare qui doit être héritée des deux parents. Il provoque des taux de cholestérol LDL extrêmement élevés, ce qui peut augmenter le risque de maladie cardiaque, même chez les jeunes enfants et les jeunes adultes.

Si vous avez des antécédents familiaux d’HF ou de maladie cardiaque à début précoce, il est important de consulter votre fournisseur de soins de santé et de subir régulièrement des analyses de sang et des dépistages du cholestérol LDL élevé pour gérer et traiter efficacement cette maladie.

Avoir HoFH peut être choquant pour beaucoup de ceux qui constatent qu’ils doivent apporter des changements radicaux à leur mode de vie avant d’être prêts à le faire. Heureusement, les progrès de la médecine moderne sont porteurs d’espoir. Les enfants et les adultes atteints de HoFH peuvent désormais utiliser une combinaison de changements de mode de vie, de procédures et de médicaments pour contrôler leur taux de cholestérol.

Les traitements de base tels que l’aphérèse du LDL-C, l’ézétimibe et les inhibiteurs de PCSK9 sont souvent couverts par une assurance, ce qui en fait des solutions rentables. Les inhibiteurs de la MTP deviennent également de plus en plus populaires, mais le coût élevé de ces médicaments doit baisser afin qu’ils puissent devenir plus largement utilisés et disponibles.