Bisphosphonates pour le cancer du sein à un stade précoce

Les bisphosphonates, une classe de médicaments bien connus pour prévenir et traiter l’ostéoporose, sont également utilisés dans le traitement du cancer. Généralement, ils sont utilisés pour les douleurs osseuses liées au cancer et l’hypercalcémie. Dans le cancer du sein en particulier, les bisphosphonates sont principalement utilisés pour réduire le risque de fracture et d’ostéoporose chez les femmes ménopausées. Mais la recherche suggère que ces médicaments peuvent offrir l’avantage supplémentaire de prévenir la récurrence du cancer du sein métastatique dans les os.

Il existe même des preuves que les bisphosphonates peuvent améliorer les temps de survie chez les femmes préménopausées et postménopausées atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce. Cependant, toutes les femmes ne bénéficieront pas du traitement.

Parmi les agents bisphosphonates disponibles, seuls deux sont spécifiquement utilisés pour protéger les os chez les femmes atteintes d’un cancer du sein :

• Bonefos (acide clodronique), pris par voie orale

• Zometa (acide zolédronique), administré par injection

Malgré les différences de disponibilité, Bonefos et Zometa sont tous deux approuvés pour une utilisation dans le cancer du sein dans une directive conjointe publiée par l’American Society of Clinical Oncologists (ASCO) et Action Cancer Ontario (CCO).

Comment ils travaillent

En tant que classe de médicaments, les bisphosphonates sont capables de ralentir ou de prévenir l’ostéoporose en provoquant la mort cellulaire des ostéoclastes. Ce sont des cellules naturelles responsables de la dégradation des os afin que les ostéoblastes puissent les reconstruire. En réduisant le nombre d’ostéoclastes, les bisphosphonates peuvent ralentir considérablement la perte osseuse chez les femmes ménopausées sujettes à l’ostéoporose.

Dans le cadre du cancer du sein, Bonefos et Zometa sont utilisés en traitement adjuvant chez les femmes atteintes d’un cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs (un type de cancer du sein dont la croissance est influencée par les œstrogènes). Les thérapies adjuvantes sont utilisées pour prévenir la récidive du cancer.

Femmes ménopausées

Bonefos et Zometa sont importants pour les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein dont le risque d’ostéoporose est élevé. Au-delà du risque d’ostéoporose lié à l’âge, qui augmente chez les femmes après 50 ans, la chimiothérapie et la radiothérapie peuvent accélérer la perte osseuse. Même les inhibiteurs de l’aromatase utilisés en thérapie adjuvante peuvent contribuer à cette perte.

En plus de leurs effets protecteurs pour les os, Bonefos et Zometa semblent avoir des propriétés anti-tumorales. Bien que le mécanisme d’action exact soit inconnu, des études en éprouvette ont montré que les bisphosphonates empêchent l’adhésion des cellules cancéreuses aux cellules normales et peuvent induire la mort cellulaire dans certains types de cancer du sein.

La plupart des preuves soutenant leur utilisation sont basées sur des essais cliniques humains. Parmi eux:

• Une étude de 2011 publiée dans Breast Cancer a rapporté que Zometa utilisé dans le traitement adjuvant, avec le tamoxifène ou l’Arimidex (anastrozole), augmentait les temps de survie d’environ 20 à 30 % par rapport au tamoxifène ou à l’Arimidex seul.
• Une étude de 2018 dans le Journal of Clinical Oncology a conclu que Bonefos et Zometa ont amélioré les temps de survie de 30%. De plus, le passage d’un médicament à l’autre semblait efficace si les métastases osseuses évoluaient brutalement.
• Un examen des études de 2015 dans le Lancet a rapporté que Bonefos et Zometa réduisaient le risque de récidive des métastases osseuses de 28 % et la mortalité par cancer du sein de 18 %.

Dans toutes les études énumérées, les avantages étaient limités aux femmes ménopausées. Dans l’étude Lancet en particulier, les avantages pour les femmes préménopausées ont été considérés comme « d’une importance limite ».

Femmes préménopausées

Cela ne veut pas dire que Bonefos et Zometa ne présentent aucun avantage pour les femmes préménopausées. Bien que les études soient contradictoires, quelques-unes ont suggéré que l’utilisation à long terme de bisphosphonates peut être bénéfique pour les femmes atteintes d’un cancer du sein, quel que soit leur statut menstruel. Cela suggère que la durée du traitement peut jouer un rôle aussi important que le médicament lui-même.

Parmi ceux-ci, une étude de 2018 de l’Université de Washington a conclu que l’utilisation à long terme de bisphosphonates (en moyenne 11,8 ans) réduisait le risque de récidive des métastases osseuses et du cancer du sein d’environ 35% chez les femmes préménopausées et postménopausées. Si quoi que ce soit, les femmes préménopausées s’en tirent légèrement mieux (bien que le nombre de femmes préménopausées dans l’étude soit relativement faible).

De plus, l’utilisation à long terme de bisphosphonates a réduit le risque de décès par cancer du sein d’environ 60 pour cent.

Comme avec d’autres études portant sur l’utilisation des bisphosphonates dans le cancer du sein, les avantages semblent limités aux tumeurs malignes de stade précoce (stades 0 à 3a). Les femmes atteintes d’un cancer avancé s’en tirent généralement moins bien.

Qui peut les prendre

En juin 2017, l’ASCO et le CCO ont conjointement recommandé que Bonefos et Zometa soient envisagés pour une utilisation en traitement adjuvant chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein. (Aux États-Unis, la recommandation est limitée par le fait que seul Zometa est actuellement approuvé par la FDA.)

Bonefos et Zometa sont recommandés pour le traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce à récepteurs d’œstrogènes positifs. Des recherches sont en cours pour déterminer si les médicaments peuvent être utiles chez les femmes atteintes d’un cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes négatifs.

Pour établir votre statut de récepteur, un échantillon de cellules cancéreuses devra être obtenu par biopsie ou chirurgie.

Dosage

Zometa est considéré comme l’option de première intention aux États-Unis compte tenu de sa disponibilité sur le marché. Selon les directives de l’ASCO/CCO, les médicaments seraient dosés comme suit :

• Zometa est administré en perfusion intraveineuse (IV) de 4 milligrammes (mg) tous les six mois pendant trois à cinq ans pour les femmes atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce.
• Bonefos est délivré en comprimés oraux de 1 600 mg pris une fois par jour avec ou sans nourriture pendant deux à trois ans.

Des recherches sont en cours pour déterminer les avantages et les risques de l’utilisation à long terme des bisphosphonates.

Effets secondaires

Les effets secondaires sont fréquents avec Zometa. Ceux qui surviennent chez plus de 10 % des utilisateurs comprennent :

• La nausée
• Fatigue
• Constipation
• Tousser
• Fièvre
• Douleur osseuse
• Essoufflement
• Anxiété
• Confusion
• Agitation
• muguet buccal
• Infection urinaire

Des symptômes pseudo-grippaux qui durent plusieurs jours après la perfusion IV sont également fréquents.

Les effets secondaires de Bonefos (survenant chez au moins 1% des utilisateurs) comprennent les brûlures d’estomac, l’indigestion, la diarrhée, les nausées, la perte d’appétit, les douleurs à l’estomac et les vomissements.

L’allergie médicamenteuse aux bisphosphonates est rare, mais peut inclure une éruption cutanée, des démangeaisons et un essoufflement. L’anaphylaxie, une allergie grave du corps entier, a rarement été rapportée avec Zometa ou Bonefos.

Insuffisance rénale

Les bisphosphonates sont éliminés par l’organisme via les reins. L’utilisation à long terme peut potentiellement altérer la fonction rénale et entraîner une insuffisance rénale et une dialyse. Alors que les personnes atteintes d’une maladie rénale sous-jacente sont les plus à risque, l’insuffisance rénale est connue chez les personnes dont la fonction rénale de base est normale.

La recherche suggère que les personnes dont la fonction rénale est réduite, définie comme un taux de filtration glomérulaire inférieur à 60 ml/min ou une créatinine sérique inférieure à 45 mg/dL, devraient recevoir une dose de bisphosphonate plus faible.

Quelle que soit la fonction rénale de base, une surveillance de routine est fortement recommandée pour éviter des lésions rénales graves et parfois irréversibles. Dans de rares cas, une insuffisance rénale est survenue après une seule perfusion IV de Zometa.

Le risque est presque entièrement lié aux bisphosphonates injectables. Les bisphosphonates oraux peuvent entraîner une altération de la fonction, mais suffisamment rarement pour nécessiter un ajustement de la dose ou l’arrêt du traitement.

Ostéonécrose de la mâchoire

Un effet secondaire rare mais grave de l’utilisation de bisphosphate est l’ostéonécrose de la mâchoire (ONM). Il s’agit de la destruction de l’os de la mandibule (mâchoire inférieure) ou du maxillaire (mâchoire supérieure). Les cas graves peuvent nécessiter l’ablation chirurgicale de l’os et de la moelle endommagés.

L’ONM peut affecter jusqu’à 2 % des utilisateurs de bisphosphonates. La grande majorité se développe après une procédure dentaire invasive, telle qu’une extraction dentaire. Le cancer du sein avancé, une mauvaise santé bucco-dentaire et l’utilisation concomitante de chimiothérapie ou de corticostéroïdes peuvent également contribuer au risque.

L’ONM est beaucoup plus fréquente avec les bisphosphonates injectables comme Zometa qu’avec les oraux.

Interactions

Les bisphosphonates peuvent interagir avec certains médicaments, en particulier ceux qui influent sur les taux sanguins de calcium. Parmi eux:

• Les antibiotiques aminosides, comme la streptomycine et la néomycine, doivent être utilisés avec prudence lors de la prise de bisphosphonates, car ils peuvent réduire davantage les taux de calcium.

• Les diurétiques de l’anse comme le Lasix (furosémide) et le Demadex (torsémide) peuvent également provoquer une chute sévère des taux de calcium, connue sous le nom d’hypocalcémie.

• Les médicaments néphrotoxiques (médicaments toxiques pour le rein) peuvent s’ajouter à l’effet toxique que les bisphosphonates peuvent parfois avoir sur le rein. La liste des médicaments est longue.

Pour éviter les interactions, parlez avec votre oncologue de la sécurité de vos médicaments actuels, à la fois pharmaceutiques, non pharmaceutiques et traditionnels.

Contre-indications

La seule contre-indication absolue à l’utilisation de Zometa ou de Bonefos est une allergie connue à l’un des composants du médicament.

Cela étant dit, l’utilisation de bisphosphonates chez les personnes souffrant d’insuffisance rénale sévère n’est pas recommandée. Les personnes gravement affaiblies ne devraient être traitées que si les avantages l’emportent sur les risques. Même ainsi, les conséquences à court terme peuvent être extrêmement élevées.

Les bisphosphonates doivent également être utilisés avec une extrême prudence pendant la grossesse. Les études animales révèlent des preuves de dommages fœtaux associés à Zometa, principalement liés à des malformations osseuses. Bien que les bisphosphonates ne soient pas carrément contre-indiqués pendant la grossesse, ils ne doivent être utilisés qu’après une consultation attentive avec un clinicien expérimenté.