Les chercheurs sont plus près d’expliquer comment la kétamine traite la dépression

La kétamine, le médicament anesthésique et analgésique parfois utilisé pour des effets hallucinogènes, pourrait révolutionner les soins de santé mentale. Pourtant, comment et pourquoi le médicament soulage les symptômes de la dépression est encore obscurci.

« Comme de nombreuses avancées en psychiatrie, la percée clinique s’est produite avant que nous ayons compris comment cela fonctionnait pour soulager la dépression », a déclaré à Verywell par e-mail John H. Krystal, MD, président du département de psychiatrie de l’Université de Yale.

Alors, alors que quelqu’un vacille au bord d’un « trou en K », que se passe-t-il exactement à l’intérieur du cerveau ?

Dans une nouvelle étude, des chercheurs du Karolinska Institutet en Suède soulignent quelques mécanismes qui pourraient expliquer comment le médicament soulage la dépression. Et, ils impliquent tous la transmission réduite du neurotransmetteur glutamate.

« Une libération élevée de glutamate a été liée au stress, à la dépression et à d’autres troubles de l’humeur, donc des niveaux de glutamate réduits peuvent expliquer certains des effets de la kétamine », a déclaré Per Svenningsson, MD, PhD, médecin, professeur de neurosciences et auteur de l’étude dans un communiqué de presse .

La recherche a été publiée dans Molecular Psychiatry à la mi-août.

Cependant, les mécanismes du médicament sont probablement plus complexes. Comprendre comment la kétamine soulage la dépression est essentiel pour en faire une option sûre et efficace pour tous ceux qui pourraient en bénéficier.

Krystal n’était pas impliqué dans la présente étude, mais a étudié les effets de la kétamine sur le cerveau humain depuis 1990. Avant une étude historique que lui et ses collègues ont publiée en 2000, il dit à propos du médicament, « nous n’aurions pas pu anticiper les effets antidépresseurs remarquablement robustes et rapides que nous avons observés. »

Comprendre le fonctionnement de la kétamine dans le cerveau

La kétamine est appelée « anesthésique dissociatif » car elle peut vous faire vous sentir détaché de votre environnement physique et de vos sensations. Elle peut également, selon la dose, entraîner une sédation et/ou une relaxation, une immobilité, un soulagement de la douleur et une amnésie.

Le médicament agit également rapidement; une dose peut soulager les symptômes de la dépression en quelques heures et les maintenir ainsi pendant environ une semaine. C’est même le cas chez les patients pour lesquels d’autres traitements comme les antidépresseurs et/ou la psychothérapie seule n’ont pas fonctionné auparavant.

« Les effets antidépresseurs de la kétamine sont vraiment remarquables », déclare Krystal.

Pourtant, la science sur comment et pourquoi la kétamine soulage la dépression continue de croître. Si nous arrivons à comprendre les effets du médicament avec plus de précision, écrivent les auteurs de l’étude, cela pourrait nous conduire à des thérapies qui traitent plus efficacement la dépression.

Pour se rapprocher de cette compréhension, les chercheurs ont examiné les mécanismes moléculaires sous-jacents des effets de la kétamine sur le cerveau en expérimentant avec des cellules et des modèles murins.

Ils savaient déjà que la kétamine semblait agir sur certains récepteurs qui contrôlent la libération du neurotransmetteur glutamate, largement répandu dans le cerveau.

Pourquoi le glutamate ?

Des études antérieures ont montré que la kétamine soulage la dépression en augmentant simplement l’activité du glutamate. Cependant, écrivent les auteurs de l’étude, il serait peut-être plus enclin de considérer le médicament comme un orchestrateur d’un crescendo glutamatergique.

À un moment, il augmente le neurotransmetteur et, à un moment, déclenche une réaction qui diminue finalement son activité.

La kétamine semble stimuler la libération de glutamate. Si les chercheurs ont raison, alors cette augmentation initiale permet l’activation de neurones qui libèrent de l’adénosine, un autre type de neurotransmetteur, dans une zone du cerveau appelée hippocampe. L’augmentation résultante de l’adénosine inhibe alors la libération supplémentaire de glutamate, créant une boucle.

« Cela suggère que l’action antidépressive de la kétamine peut être régulée par un mécanisme de rétroaction », a déclaré Svenningsson dans le communiqué de presse. « Ce sont de nouvelles connaissances qui peuvent expliquer certains des effets rapides de la kétamine. »

Mais comment l’activité du glutamate est-elle interrompue ? À un niveau granulaire, les auteurs ont découvert que la kétamine interfère avec le glutamate via de minuscules transporteurs appelés vésicules synaptiques. Ces vésicules transportent des neurotransmetteurs d’un neurone à l’autre. Chez les souris « normales » et « de type dépression », écrivent les auteurs, la kétamine « altère considérablement » le recyclage des vésicules synaptiques, et principalement dans les neurones qui réagissent au glutamate.

« Ces effets pourraient contribuer à l’efficacité de la kétamine pour soulager instantanément les symptômes dépressifs et les idées suicidaires, en tenant compte du fait que des niveaux excessifs de glutamate ont été liés à [major depressive disorder] et d’autres troubles de l’humeur », écrivent-ils.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer la signification des résultats. Pourtant, si quelque chose est certain, dit Krystal, c’est que la kétamine « peut s’avérer produire des effets antidépresseurs via des effets remarquablement nuancés sur la signalisation synaptique du glutamate d’une manière qui peut varier dans le temps ou selon les régions du cerveau ».

De plus, ajoute Krystal, cette étude n’est pas une caractérisation complète de la kétamine ; il produit aussi d’autres effets. Par exemple, des facteurs psychologiques tout en ressentant les effets du médicament peuvent contribuer aux résultats des antidépresseurs.

Comment la kétamine pourrait révolutionner le traitement

Bien que le médicament porte un stigmate, il commence certainement à offrir de l’espoir aux personnes souffrant de dépression résistante au traitement.

Le trouble dépressif majeur touche environ une personne sur cinq à un moment donné de sa vie. La recherche suggère que, si elle n’est pas traitée, elle peut contribuer à des lésions cérébrales à long terme et exposer les personnes à un risque plus élevé de démence.

Et tandis que les traitements tels que les antidépresseurs et la psychothérapie ont beaucoup à offrir, un tiers des patients souffrant de dépression seront résistants au traitement.

De plus, même si ces traitements fonctionnent, ils prennent plus de temps. Les antidépresseurs, par exemple, n’agissent souvent pas avant 2 à 3 mois.

Krystal dit que bien que l’eskétamine et la kétamine aient été initialement réservées aux cas de dépression les plus sévères, les expériences des patients avec le médicament ont été « si positives qu’il est de plus en plus prescrit pour le large éventail de patients souffrant de formes de dépression résistantes au traitement ».

Bien que la kétamine ne devienne probablement pas la première ligne de défense, elle peut donner aux gens la chance de voir ce que c’est que de ne pas être déprimé, en l’espace d’une heure et pendant des semaines.

« Je prévois une croissance continue de son rôle dans le traitement de la dépression aux États-Unis et dans le monde », ajoute Krystal.