10 effets secondaires du méthotrexate et des médicaments alternatifs

Le méthotrexate est un médicament utilisé depuis longtemps par les médecins pour deux raisons très différentes. À fortes doses, les médecins utilisent le méthotrexate pour traiter certains cancers. À faibles doses hebdomadaires utilisées pour les maladies inflammatoires, le méthotrexate agit comme un médicament antirhumatismal modificateur de la maladie et comme traitement du psoriasis et de certains autres troubles immunitaires. Dans la pratique, le méthotrexate contrôle souvent mieux le gonflement des articulations et les maladies de la peau que les anciens médicaments alternatifs, c’est pourquoi de nombreux spécialistes continuent de l’utiliser en premier lieu.

Le méthotrexate est également commercialisé sous les noms de marque Metoject, Ledertrexate, Maxtrex, Metex, Rheumatrex ou Trexall.

Mécanisme d’action du méthotrexate

Le méthotrexate est un médicament antagoniste du folate. Après avoir pris le médicament, votre corps transforme une partie du méthotrexate en formes polyglutamates à longue durée de vie à l’intérieur des cellules. Ces formes inhibent les enzymes de la voie du folate, notamment la dihydrofolate réductase et d’autres étapes importantes pour la fabrication des nucléotides et des cofacteurs de méthylation. À faibles doses hebdomadaires utilisées pour traiter les maladies inflammatoires, le méthotrexate augmente également les signaux anti-inflammatoires locaux (par exemple l’adénosine) et réduit la prolifération des cellules immunitaires et la production de médiateurs inflammatoires. Ces effets combinés réduisent l’inflammation et ralentissent les lésions tissulaires.

Effets secondaires du méthotrexate

Les principaux groupes d’effets secondaires du méthotrexate sont les suivants :

• Problèmes gastro-intestinaux : nausées, vomissements, diarrhée, ulcères buccaux, stomatite.
• Effets sur le foie : élévation des enzymes hépatiques, risque à long terme de fibrose ou de cirrhose (rare avec une surveillance appropriée).
• Effets sur le sang (moelle osseuse) : faible nombre de globules blancs, faible nombre de plaquettes, anémie, rarement pancytopénie.
• Effets sur les poumons : pneumopathie interstitielle aiguë ou subaiguë et autres réactions pulmonaires.
• Risque d’infection : plus grande susceptibilité aux infections bactériennes, fongiques et virales graves.
• Peau et cheveux : amincissement des cheveux, éruption cutanée, photosensibilité ; réactions cutanées graves rares.
• Effets sur la reproduction et malformations congénitales : toxicité embryo-fœtale et altération de la fertilité.
• Effets sur les reins : altération de la fonction rénale et, dans de rares cas, insuffisance rénale aiguë (à fortes doses).
• Effets sur le système nerveux : neurotoxicité rare (en particulier à des doses élevées ou intrathécales).
• Autres effets secondaires : fatigue, maux de tête et tumeurs malignes secondaires (rares).

Nous allons maintenant vous expliquer les effets secondaires et vous indiquer comment les éviter ou les réduire.

1. Toxicité gastro-intestinale : nausées, vomissements, diarrhée, ulcères buccaux

Le méthotrexate interfère avec les cellules à division rapide de la muqueuse intestinale et buccale, car ces cellules dépendent des voies du folate pour leur réparation et leur renouvellement normaux. La déplétion en folate et la toxicité locale des muqueuses provoquent des ulcères buccaux et des nausées.

Parmi les personnes prenant des doses faibles une fois par semaine pour des affections non cancéreuses, des nausées, des vomissements et une stomatite surviennent chez environ 10 % d’entre elles. Les symptômes muco-cutanés (aphtes, éruptions cutanées) surviennent à un taux plus élevé (jusqu’à 30 %).

Comment réduire ce risque :

• Prenez de l’acide folique ou de l’acide folinique selon la prescription de votre médecin. De nombreux essais et revues systématiques montrent que la supplémentation en acide folique réduit les effets secondaires gastro-intestinaux et muqueux sans réduire l’efficacité du traitement. Les schémas posologiques habituels sont de 1 mg par jour ou une dose unique de 5 mg par semaine, un jour différent de celui de la prise de méthotrexate ; suivez les instructions de votre spécialiste.
• Utilisez du méthotrexate par voie parentérale (injection) si les effets secondaires oraux persistent ; l’injection provoque souvent moins de nausées.
• Demandez à votre médecin des mesures anti-nauséeuses et des soins bucco-dentaires (bains de bouche au sel et au bicarbonate de soude, gels topiques).
• Ne prenez jamais de méthotrexate quotidiennement, sauf si un spécialiste vous le prescrit ; une prise quotidienne par erreur entraîne une toxicité grave. La notice du produit met fortement en garde contre les erreurs de dosage mortelles.

2. Toxicité hépatique : élévation des transaminases, fibrose (à long terme)

Le méthotrexate réduit les réserves hépatiques de folate et peut provoquer des modifications mitochondriales et métaboliques qui stressent les cellules hépatiques. Des élévations répétées des transaminases reflètent ce stress hépatocellulaire ; en cas d’exposition cumulative très importante au méthotrexate ou de facteurs de risque supplémentaires, une fibrose peut se développer.

Une méta-analyse d’essais cliniques et des données observationnelles montrent que les anomalies des enzymes hépatiques sont fréquentes. L’incidence des effets indésirables hépatiques est d’environ 11 % chez les utilisateurs de méthotrexate. Les effets secondaires graves à long terme, tels que la cirrhose, sont rares.

Comment réduire ce risque :

• Évitez l’alcool ; l’alcool augmente considérablement le risque de lésions hépatiques.
• Effectuez des tests de la fonction hépatique, puis un suivi régulier (la fréquence dépend des recommandations et de vos autres facteurs de risque). Si les transaminases augmentent de manière répétée, votre médecin peut arrêter ou réduire la dose et rechercher d’autres causes hépatiques.
• Prenez les suppléments d’acide folique prescrits ; des études montrent que l’acide folique réduit les effets indésirables hépatiques.
• Si vous souffrez d’hépatite virale chronique, de stéatose hépatique, d’une consommation excessive d’alcool ou d’une autre maladie hépatique, discutez des médicaments alternatifs avec votre médecin, qui pourra choisir un autre médicament.
• Utilisez la dose efficace la plus faible et envisagez une administration par voie parentérale si les problèmes persistent.

3. Suppression de la moelle osseuse : faible taux de globules blancs, anémie, faible taux de plaquettes, pancytopénie rare

Le méthotrexate inhibe la synthèse de l’ADN dans les cellules précurseurs de la moelle osseuse ainsi que dans d’autres cellules à division rapide ; la déplétion en folates amplifie cet effet.

Une pancytopénie cliniquement significative est rare mais réelle. Des études font état d’une suppression médullaire cliniquement significative chez environ 1 à 2 % des personnes prenant du méthotrexate pour traiter la polyarthrite rhumatoïde. Le risque augmente avec des doses plus élevées, une insuffisance rénale, la prise simultanée de médicaments interactifs et des erreurs de dosage.

Comment réduire ce risque :

• Effectuer des hémogrammes complets de routine.
• Prendre des suppléments d’acide folique ; le remplacement du folate réduit la toxicité hématologique.
• Évitez les médicaments qui interagissent et augmentent les taux de méthotrexate (par exemple, certains anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent réduire la clairance rénale à fortes doses).
• Ajustez la dose chez les personnes présentant une insuffisance rénale ; évitez d’utiliser le méthotrexate si votre fonction rénale est gravement réduite.
• Si vous développez de la fièvre, des ulcères buccaux, des ecchymoses ou des saignements importants, contactez immédiatement votre médecin pour qu’il vous prescrive des analyses sanguines.

4. Toxicité pulmonaire : pneumopathie interstitielle aiguë ou subaiguë

Cet effet secondaire est rare. Les symptômes typiques sont une toux sèche, un essoufflement et de la fièvre.

Informez votre médecin si vous avez déjà souffert d’une maladie pulmonaire avant de commencer à prendre ce médicament.

Si vous présentez une toux, un essoufflement ou de la fièvre, informez-en immédiatement votre médecin. Si les médecins soupçonnent une pneumopathie liée au méthotrexate, ils arrêteront le traitement et le traiteront souvent avec des corticostéroïdes.

L’arrêt du tabac réduit le risque pulmonaire global.

Votre médecin évaluera les risques si vous souffrez déjà d’une maladie pulmonaire interstitielle et pourra choisir d’autres traitements.

5. Risque accru d’infections

Le méthotrexate affaiblit le système immunitaire. Cette suppression réduit les inflammations nocives, mais diminue également votre capacité à lutter contre certaines infections et peut permettre la réactivation d’infections latentes telles que l’hépatite B ou la tuberculose.

Des infections graves et opportunistes ont été signalées et la notice du produit met en garde contre des infections potentiellement mortelles. Le risque dépend de la dose, des co-médicaments (par exemple, l’association avec des agents biologiques augmente le risque d’infection) et de vos autres problèmes de santé.

Comment réduire ce risque :

• Faites un dépistage de la tuberculose latente et de l’hépatite virale chronique avant de commencer à prendre du méthotrexate.
• Assurez-vous que vos vaccinations sont à jour ; évitez les vaccins vivants pendant que vous prenez du méthotrexate.
• Signalez rapidement toute fièvre, toux persistante ou autre signe d’infection.

6. Effets sur la reproduction et tératogénicité

Le méthotrexate bloque les voies dépendantes du folate nécessaires à la synthèse de l’ADN et au développement embryonnaire. Il est donc tératogène et peut provoquer des fausses couches et des anomalies congénitales.

Le méthotrexate provoque une toxicité embryo-fœtale lorsqu’il est administré à des femmes enceintes ; par conséquent, ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse pour les maladies non cancéreuses. Les professionnels recommandent aux hommes et aux femmes d’arrêter de prendre du méthotrexate avant de tenter de concevoir un enfant, généralement au moins trois mois pour les hommes et au moins un cycle ovulatoire (souvent trois mois sont recommandés) pour les femmes.

Si vous êtes enceinte, si vous envisagez une grossesse ou si vous allaitez, n’utilisez pas le méthotrexate pour traiter des maladies non cancéreuses. Utilisez des moyens de contraception efficaces pendant que vous prenez le médicament et jusqu’à ce que votre spécialiste vous indique que vous pouvez arrêter en toute sécurité.

Si vous tombez enceinte pendant que vous prenez du méthotrexate, contactez immédiatement votre médecin.

7. Effets sur les reins

Les reins excrètent le méthotrexate. Une clairance rénale réduite ou des médicaments qui diminuent la clairance rénale peuvent augmenter la concentration de méthotrexate et accroître la toxicité.

Une toxicité rénale grave et une insuffisance rénale irréversible rare surviennent principalement avec les traitements à forte dose utilisés en oncologie, mais même un traitement à faible dose peut causer des problèmes rénaux si d’autres risques existent ou si des erreurs de dosage se produisent. Les étiquettes des produits mettent en garde contre la nécessité d’une surveillance rénale.

8. Effets secondaires sur la peau et les cheveux, réactions cutanées graves rares et tumeurs malignes secondaires

Les effets sur les cellules cutanées à division rapide provoquent un amincissement des cheveux et des éruptions cutanées. Dans de rares cas, une altération de la surveillance immunitaire est associée à des troubles lymphoprolifératifs. Les réactions cutanées graves très rares peuvent mettre la vie en danger.

L’amincissement des cheveux et les éruptions cutanées légères sont fréquents. Les réactions graves telles que le syndrome de Stevens-Johnson sont très rares. Les documents d’information sur le produit font état de cas de tumeurs malignes secondaires, mais le risque est faible chez les patients atteints de maladies rhumatismales bien surveillés.

Comment réduire ce risque :

• Utilisez une protection solaire ; le méthotrexate peut augmenter la photosensibilité.
• Signalez immédiatement toute éruption cutanée nouvelle ou grave.
• Si votre spécialiste vous prescrit d’autres médicaments immunomodulateurs, discutez avec lui d’une surveillance à long terme du cancer, le cas échéant.

Qui ne doit pas utiliser le méthotrexate ? Quels sont les médicaments alternatifs ?

Vous ne devez pas utiliser le méthotrexate dans l’un des cas suivants, sauf si un spécialiste vous donne des raisons très claires et vous surveille de près :

• Vous êtes enceinte ou vous allaitez, ou vous prévoyez une grossesse dans un avenir proche.
• Vous souffrez d’une maladie hépatique grave, d’une hépatite virale active ou vous consommez beaucoup d’alcool.
• Vous souffrez d’une insuffisance rénale grave (votre médecin évitera souvent le méthotrexate lorsque votre taux de filtration glomérulaire est inférieur à un certain seuil).
• Vous souffrez de dyscrasies sanguines graves préexistantes ou d’une suppression médullaire incontrôlée.
• Vous souffrez d’une infection grave active ou présentez des signes biologiques d’immunodéficience.
• Vous présentez une hypersensibilité connue au méthotrexate.

Si le méthotrexate ne vous convient pas, votre médecin pourra vous proposer d’autres médicaments en fonction de la maladie traitée et de vos risques individuels :

• Pour l’arthrite inflammatoire (par exemple la polyarthrite rhumatoïde) : envisagez la sulfasalazine ou l’hydroxychloroquine (ces deux médicaments sont souvent utilisés en cas de projet de grossesse), ou le léflunomide comme autre option orale (mais le léflunomide présente également des risques pour le foie et la grossesse). Les agents biologiques modificateurs de la maladie (par exemple, les médicaments inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale tels que l’étanercept ou l’adalimumab, ou d’autres agents biologiques tels que l’abatacept, le rituximab ou le tocilizumab) sont des médicaments alternatifs efficaces lorsque les médicaments oraux ne conviennent pas ou sont inefficaces ; votre médecin évaluera les risques d’infection et de cancer associés à ces options.
• Pour le psoriasis : les options comprennent les traitements topiques, la photothérapie, la ciclosporine, les agents biologiques ou l’acitrétine, en fonction de la gravité et des projets de grossesse.
• Pour les personnes atteintes d’une maladie du foie ou consommant de l’alcool : votre médecin évitera généralement le méthotrexate et choisira des médicaments alternatifs qui ne présentent pas le même risque hépatique.

Discutez toujours des médicaments alternatifs avec votre spécialiste ; il fera son choix en fonction de la gravité de votre maladie, de vos projets de grossesse, du risque d’infection et d’autres problèmes de santé.